基礎醫(yī)學院張宏權(quán)教授研究團隊發(fā)現(xiàn)肺腺癌轉(zhuǎn)移和耐藥的新機制
?4月6日，基礎醫(yī)學院人體解剖與組織胚胎學系張宏權(quán)教授課題組在國際知名轉(zhuǎn)化醫(yī)學期刊Theranostics發(fā)表論文，報道了肺腺癌侵襲轉(zhuǎn)移與化療耐藥的新分子機制。這項歷時近6年的研究發(fā)現(xiàn)同源異形盒轉(zhuǎn)錄因子HOXB13促進肺腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移與對化療耐藥的新機制。論文題目為“HOXB13 networking with ABCG1/EZH2/Slug mediates metastasis and confers resistance to cisplatin in lung adenocarcinoma patients”。課題組戰(zhàn)軍副教授為論文第一作者，張宏權(quán)教授為責任作者。該研究得到國家癌癥中心暨協(xié)和腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任醫(yī)師王潔教授課題組的協(xié)助。?
轉(zhuǎn)移、耐藥和復發(fā)是惡性腫瘤在臨床治療上的三大難題。張宏權(quán)教授目前擔任中國解剖學會副理事長、中國抗癌協(xié)會腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會的侯任主任委員、中國抗癌協(xié)會血液轉(zhuǎn)化醫(yī)學專業(yè)委員會常委及中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會委員，他領(lǐng)導的研究組長期從事腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及耐藥的分子機制研究。
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上述長達16頁的研究論文揭示出在發(fā)育上起重要作用的同源異形盒轉(zhuǎn)錄因子HOXB13，通過靶向促癌基因EZH2/ABCG1/Slug信號軸并上調(diào)其表達，促進肺腺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移及對順鉑耐藥；該研究同時揭示出肺腺癌原發(fā)性耐藥與化療后繼發(fā)耐藥的分子機制，為患者化療前耐藥預測、生存期判斷提供了科學而靈敏的檢測方法，也為研發(fā)抵抗化療耐藥的新藥創(chuàng)制提供了新的潛在靶點。
?肺癌的轉(zhuǎn)移和耐藥是其治療失敗、生存期短的主要原因，尤其是繼發(fā)耐藥使本來有效的治療變得失敗。張宏權(quán)教授研究組首先在肺腺癌耐藥患者組織中發(fā)現(xiàn)同源異形盒轉(zhuǎn)錄因子HOXB13表達異常上調(diào)，并且HOXB13表達的增高對應著患者癌組織更差的臨床分期和更不良的預后。繼而研究組對于HOXB13的生物學功能進行了詳細解析，發(fā)現(xiàn)高表達HOXB13的細胞具有更強大的增殖能力和運動侵襲能力，并具有更強的耐藥性。這些細胞到了動物體內(nèi)表現(xiàn)出更早的成瘤能力及強大的局部侵襲和遠隔器官轉(zhuǎn)移能力。課題組在全基因組范圍內(nèi)檢測了HOXB13可能的下游靶基因，并對每個靶基因進行了逐一驗證，確定了其中ABCG1、EZH2、Slug及HOXB13自身是受HOXB13 直接靶向并上調(diào)的下游分子。ABC轉(zhuǎn)運體ABCG1和重要表觀遺傳調(diào)控因子EZH2與啟動子結(jié)合而產(chǎn)生耐藥性；而EZH2和Slug是HOXB13促遷移侵襲的調(diào)控分子；同時HOXB13通過自身正反饋調(diào)節(jié)形成更強大的調(diào)節(jié)環(huán)路使其生物學功能再度被放大。更為重要的是研究組發(fā)現(xiàn)順鉑在癌細胞和患者來源的移植物（PDX）中能夠顯著誘導HOXB13的表達上調(diào)。因此，該發(fā)現(xiàn)是化療繼發(fā)耐藥的關(guān)鍵機制，也是控制肺腺癌繼發(fā)耐藥的有效靶點。聯(lián)合應用HOXB13及其靶向基因ABCG1和EZH2比單分子應用獲得更有效的預測患者對基于鉑類藥物治療的敏感性、治療效果和患者預后，從而可作為臨床監(jiān)測肺腺癌患者耐藥性和預測預后的備選指標。本研究已經(jīng)申請國家專利局專利。上述發(fā)現(xiàn)得到Theranostics資深編輯和論文審稿人的認同，論文同時獲得高度評價。
??? 該工作得到了國家自然科學基金重點項目、國家科技部重大基礎研究專項、北京市自然科學基金重點項目及北京大學重點基礎研究專項的資助。
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圖文摘要:
HOXB13與ABCG1、EZH2及Slug形成網(wǎng)絡調(diào)節(jié)肺腺癌的轉(zhuǎn)移
并導致肺腺癌病人對順鉑治療的耐藥
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論文鏈接：http://www.thno.org/v09p2084.htm
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（基礎醫(yī)學院）
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