基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院楊吉春教授團(tuán)隊(duì)在糖尿病發(fā)病機(jī)制領(lǐng)域取得系列重要發(fā)現(xiàn)
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最近，內(nèi)分泌-糖尿病領(lǐng)域的權(quán)威刊物Diabetes連續(xù)在線發(fā)表了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院楊吉春教授團(tuán)隊(duì)的兩篇研究論文，揭示以FAM3基因家族成員FAM3A及FAM3C為核心的非胰島素依賴糖脂代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
課題組在前期研究中已揭示FAM3A是一個(gè)新線粒體蛋白，其在肝臟表達(dá)受抑制在2型糖尿病及非酒精性脂肪肝發(fā)生過(guò)程中起重要作用。然而，糖尿病發(fā)生時(shí)，肝臟FAM3A表達(dá)受抑制的機(jī)制尚不清楚（Hepatology 2014）。結(jié)合生物信息學(xué)預(yù)測(cè)和一系列細(xì)胞生物學(xué)手段，證實(shí)FAM3A是miR-423-5p的靶基因。miR-423-5p可直接抑制FAM3A-ATP-CaM通路。在脂肪肝患者及糖尿病小鼠肝臟中，miR-423-5p表達(dá)異常升高。在糖尿病小鼠肝臟中抑制miR-423-5p可改善高血糖及脂肪肝，而在正常小鼠肝臟中過(guò)表達(dá)miR-423-5p則導(dǎo)致肝臟糖脂代謝異常。在脂肪肝患者及糖尿病小鼠肝臟中，NFE2表達(dá)水平明顯增加。肥胖發(fā)生時(shí)，肝臟NFE2表達(dá)被激活，其通過(guò)誘導(dǎo)miR-423-5p表達(dá)抑制FAM3A-ATP-Akt通路，導(dǎo)致肝臟及全身糖脂代謝紊亂。抑制NFE2/miR-423-5p信號(hào)軸激活FAM3A表達(dá)有可能成為2型糖尿病的新干預(yù)策略（Diabetes2017 Apr 14. doi: 10.2337/db16-1172. [Epub ahead of print]. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2017/04/13/db16-1172.long, 博士生楊衛(wèi)利是論文第一作者，楊吉春為論文通訊作者）。目前，已篩選到數(shù)種激活FAM3A表達(dá)的小分子，其顯示了良好的抗糖尿病、脂肪肝及肥胖效果（待投稿）。
在糖尿病小鼠肝臟組織中，F(xiàn)AM3基因家族另一成員FAM3C表達(dá)也顯著降低。在糖尿病小鼠肝臟特異性過(guò)表達(dá)FAM3C基因后，小鼠高血糖、全身胰島素抵抗及脂肪肝癥狀顯著緩解。在糖尿病小鼠肝臟過(guò)表達(dá)FAM3C抑制糖脂異生關(guān)鍵基因的表達(dá)。FAM3C通過(guò)誘導(dǎo)CaM表達(dá)進(jìn)而激活A(yù)kt，且這一過(guò)程不依賴胰島素及細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流。研究進(jìn)一步揭示FAM3C通過(guò)激活HSF1調(diào)控CALM1表達(dá)。抑制HSF1，能反轉(zhuǎn)FAM3C對(duì)CALM1表達(dá)、Akt激活及糖異生抑制的作用。在激活A(yù)kt通路的同時(shí)，F(xiàn)AM3C還抑制mTOR-SREBP1C-FAS通路，抑制肝臟脂質(zhì)合成，緩解脂肪肝。本研究揭示了在肥胖狀況下，肝臟FAM3C表達(dá)下降將會(huì)抑制HSF1-CaM通路，導(dǎo)致糖代謝和脂代謝失調(diào)，而恢復(fù)FAM3C-HSF1-CaM信號(hào)通路有利于改善肝臟糖脂代謝異常。（Diabetes?2017 Feb 28. doi: 10.2337/db16-0993. [Epub ahead of print], http://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2017/02/27/db16-0993.long，博士生陳真真和碩士生丁立偉是論文共同第一作者，楊吉春為論文通訊作者）。目前，已篩選到了幾種能激活FAM3C表達(dá)的小分子，正在評(píng)估其抗糖尿病效果。
隨著糖尿病病情的發(fā)展，胰島素抵抗及胰島功能衰竭進(jìn)行性加重，現(xiàn)有的很多干預(yù)藥物往往難以有效控制血糖。該系列研究揭示FAM3A及FAM3C分別從功能性激活及轉(zhuǎn)錄水平激活CaM-Akt通路，以非胰島素依賴途徑抑制肝臟糖異生過(guò)程，緩解高血糖，為伴隨嚴(yán)重胰島素抵抗的2型糖尿病及脂肪肝患者治療提供了數(shù)個(gè)潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。
本課題受國(guó)家基金委優(yōu)秀青年基金及面上項(xiàng)目、科技部慢性病項(xiàng)目及北京市重點(diǎn)項(xiàng)目資助。楊吉春團(tuán)隊(duì)己在Hepatology、Diabetes、ATVB、J.B.C、JMCC、BBA及Nutr Rev等國(guó)際著名期刊上發(fā)表SCI論文50余篇，總影響因子約360，其中第一及通訊作者論文32篇。近年來(lái)以通訊作者身份在Hepatology、Diabetes、NAR等國(guó)際著名期刊上發(fā)表研究論文21篇，總影響因子約120。
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