基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院尹玉新團隊發(fā)現(xiàn)抗癌基因PTEN家族新成員PTENβ
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北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所尹玉新教授課題組最近取得研究突破，首次鑒定出抗癌基因PTEN家族的新亞型蛋白PTENβ。PTENβ定位于核仁，參與調(diào)控rDNA轉(zhuǎn)錄和核糖體生成，從而抑制腫瘤細胞生長。該研究成果于2017年3月23日在線發(fā)表于Nature Communications，論文題目為“PTENβ is an alternatively translated isoform of PTEN that regulates rDNA transcription”。北京大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所優(yōu)博培育計劃梁會博士與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳西博士為該論文的共同第一作者。
PTEN家族亞型蛋白合成示意圖
PTEN家族亞型蛋白生物功能示意圖
PTEN是最強大的抗癌基因之一，在多數(shù)人類腫瘤中PTEN基因突變率超過50%，突變種類達2700種。PTEN缺失或低表達的小鼠在多個組織發(fā)生腫瘤，表明PTEN在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮非常重要的作用。PTEN蛋白為脂質(zhì)和蛋白質(zhì)雙重磷酸酶，傳統(tǒng)認為PTEN磷酸酶在細胞漿通過拮抗PI3K/AKT通路影響腫瘤細胞增殖和生長。2007年尹玉新團隊在Cell首次報道PTEN可以入核以維持染色體結(jié)構(gòu)和功能的完整性，失去PTEN會導(dǎo)致染色體分裂異常和紊亂，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。
PTEN基因除了具有重要的抗癌作用，還廣泛的參與胚胎發(fā)育、細胞遷移、物質(zhì)代謝、神經(jīng)元活動、干細胞分化等生物學(xué)過程，然而，其功能多樣性的基礎(chǔ)仍不明了。2014年尹玉新課題組首次在Cell Metabolism報道了真核生物新的蛋白編碼機制，即真核細胞可以選用非AUG作為啟動子編碼蛋白，因此單一基因序列可以啟動不同編碼子編碼合成多個異構(gòu)蛋白。他們由此發(fā)現(xiàn)PTEN基因可利用新型啟動子CUG編碼合成新亞型PTENα蛋白，進一步證實其定位于線粒體、參與調(diào)控細胞能量代謝過程。該工作首次闡明了真核生物可以通過不同密碼子翻譯起始合成不同蛋白質(zhì)亞型，從而大大增加了潛在蛋白質(zhì)家族的數(shù)量和構(gòu)成，揭示了基因多功能的分子機制和生物多樣性的基礎(chǔ)。
他們最新研究發(fā)現(xiàn)，PTEN基因可利用新機制編碼另一重要亞型蛋白，并將其命名為PTENβ。PTEN家族PTEN、PTENα及PTENβ由相同mRNA上的不同翻譯起始點翻譯而成。PTENβ蛋白由PTEN mRNA 5'UTR 內(nèi)AUU密碼子起始翻譯，較PTEN N端延伸146個氨基酸, 其表達依賴于翻譯起始點AUU下游形成發(fā)卡結(jié)構(gòu)的回文序列的調(diào)節(jié)。研究顯示，由N端六個連續(xù)的精氨酸組成的核仁定位信號使PTENβ蛋白特異性的定位于核仁，與核仁素nucleolin結(jié)合并調(diào)節(jié)其磷酸化水平，進而調(diào)控rDNA轉(zhuǎn)錄和核糖體生成，抑制細胞增殖。
PTEN家族新亞型蛋白PTENβ的鑒定揭示了PTEN功能多樣性的基礎(chǔ)，并為PTEN基因調(diào)控核糖體生成過程提供了直接證據(jù)，為腫瘤研究開創(chuàng)新的局面。
尹玉新教授的研究得到國家重大科學(xué)研究計劃（973）、國家自然科學(xué)基金重點項目、北京市自然科學(xué)基金重大項目和北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的支持。
相關(guān)鏈接：http://www.nature.com/articles/ncomms14771
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