利用光控制PROTAC活性誘導靶蛋白的降解
2019年9月30日，美國化學會會刊（J. Am. Chem. Soc.）在線發(fā)表了我院和南方科技大學合作完成的題為 “Light-Induced Protein Degradation with Photocaged PROTACs”的工作。該工作通過光控制蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）的活性，成功地誘導了目標蛋白質(zhì)的降解。
蛋白質(zhì)的選擇性降解逐漸成為研究蛋白質(zhì)功能的有力方法。其中，PROTAC作為一種新興的降解蛋白質(zhì)技術，在過去的十幾年中取得了快速的發(fā)展，并已經(jīng)成功地在體外和體內(nèi)降解了多種多樣的蛋白。由于光具有非常高的時間分辨率和空間分辨率，所以本工作設想利用光來控制PROTAC的活性，從而開發(fā)一種利用光來控制蛋白質(zhì)降解的方法。該工作在能夠降解Brd4蛋白的PROTAC分子（dBET1）中引入光控基團，創(chuàng)建了光籠PROTAC分子1（pc-PROTAC1）。實驗表明，當光控基團存在的時候，pc-PROTAC1不會降解Brd4蛋白；而光照之后，pc-PROTAC1產(chǎn)生dBET1，在細胞內(nèi)和斑馬魚內(nèi)有效降解Brd4蛋白。以類似方法構建的光籠PROTAC分子3則可以由光來控制BTK蛋白的降解。從而，該工作建立了一種利用光誘導蛋白質(zhì)降解的通用策略，擴展了化學生物學家研究疾病相關蛋白質(zhì)靶點的工具庫。
該項工作是由我院薛剛同學（共同第一作者）、周丹麗同學和南方科技大學生物系的王琨博士（共同第一作者）合作完成；南方科技大學的仲寒冰老師和我院的潘崢嬰老師為共同通訊作者；北京大學深圳研究生院為第一作者單位，南方科技大學為第二作者單位。該工作得到了國家自然科學基金委員會，深圳市科技創(chuàng)新委員會和深圳市發(fā)展和改革委員會的資助。
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b06422
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