熱休克蛋白60通過調(diào)控線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)平衡來影響心臟生理功能
近日歐陽昆富課題組在自然雜志子刊《Cell Death & Differentiation》在線發(fā)表了題為 “Deletion of heat shock protein 60 in adult mouse cardiomyocytes perturbs mitochondrial protein homeostasis and causes heart failure.”的論文。該工作揭示了線粒體熱休克蛋白HSP60在維持線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)平衡方面起重要作用。在成年小鼠心肌細胞中敲除HSP60會引起線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)失衡與線粒體功能失常，并最終導(dǎo)致擴張型心肌病與心衰。
線粒體對于維持心肌細胞正常功能具有至關(guān)重要的作用，線粒體結(jié)構(gòu)與功能異常會導(dǎo)致心肌病的發(fā)生與發(fā)展。在成年心肌細胞中，線粒體不僅提供細胞收縮所需90%以上的ATP，也是細胞內(nèi)重要的鈣庫之一。同時，線粒體在磷脂代謝、活性氧生成與細胞凋亡等過程中都起著非常重要的作用。線粒體中約有1500個蛋白，除13個線粒體基因組編碼的蛋白質(zhì)外，其他由核基因組編碼的蛋白質(zhì)在穿過線粒體雙層膜后需要進行正確折疊才能發(fā)揮正常功能。這一過程主要由HSP60、HSP70以及其他熱休克蛋白來完成，而如果線粒體未折疊或不正確折疊蛋白積累過多則會引起線粒體未折疊蛋白應(yīng)答。HSP60與HSP10組成的復(fù)合物參與線粒體蛋白折疊過程，但是一直以來人們對于HSP60在哺乳動物中的生理功能特別是心臟中的功能尚不清楚，對于哪些線粒體蛋白受HSP60調(diào)控也不清楚。利用Cre-Loxp系統(tǒng)，在小鼠成年心肌細胞中敲除HSP60會引起線粒體功能異常，導(dǎo)致擴張型心肌病與收縮功能下調(diào)，并伴隨著細胞凋亡的增加，最終引起心力衰竭與小鼠死亡。利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)鑒定出670多種線粒體蛋白，其中可能依賴于HSP60進行折疊的蛋白質(zhì)約有120個。當(dāng)HSP60敲除后，這些蛋白無法正確折疊，在早期會通過線粒體蛋白酶LONP1進行降解，而HSP60非依賴的蛋白則沒有影響。隨著時間進程，未正確折疊蛋白增多，最后會引起線粒體未折疊蛋白應(yīng)答與線粒體功能異常，并導(dǎo)致心臟疾病。這個研究不僅為人們提供了線粒體功能異常致心臟病的小鼠模型，同時也為深入理解線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的控制提供了重要的實驗證據(jù)。
HSP60敲除誘導(dǎo)線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡與心臟功能異常示意圖
課題組博士研究生范飛飛、段瑤蕓與楊飛麗為本論文共同第一作者。北京大學(xué)深圳研究生院為論文第一完成單位，合作單位還包括深圳大學(xué)、深圳北大醫(yī)院、深圳人民醫(yī)院與美國加州大學(xué)圣地亞哥分校。以上工作得到了科技部973項目子課題與深圳市科技創(chuàng)新委員會的資助。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-019-0374-x
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