李漢璋/趙永娟課題組在軸突變性相關(guān)蛋白SARM1的激活機(jī)制方面取得重要進(jìn)展
近日李漢璋/趙永娟課題組在iScience上在線發(fā)表題為“A cell-permeant mimetic of NMN activates SARM1 to produce cyclic ADP-ribose and induce non-apoptotic cell death”的研究論文。該研究在分子層面上系統(tǒng)證明了參與神經(jīng)元軸突變性調(diào)控的關(guān)鍵分子SARM1是一個(gè)自抑制、可被NAD+代謝前體NMN激活的NADase和cADPR合成酶，為深入探究SARM1在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機(jī)理以及藥物開發(fā)提供了重要依據(jù)和工具。
該研究組組長(zhǎng)早年發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的Ca2+信使分子——環(huán)腺苷核糖（cADPR），調(diào)節(jié)諸如肌細(xì)胞收縮、胰島素分泌、T淋巴細(xì)胞激活和神經(jīng)細(xì)胞增殖分化等生理反應(yīng)。CD38是研究最多的cADPR合成酶，不過在CD38敲除小鼠腦組織中依然存在較高水平cADPR，提示有其他合成酶的存在。
SARM1是Toll樣受體家族的接頭蛋白，在周圍神經(jīng)病變、創(chuàng)傷性腦損傷、神經(jīng)退行性疾病等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明，損傷可以激活SARM1并引發(fā)軸突變性，其機(jī)制撲朔迷離。直到2017年，Essuman等報(bào)道了SARM1的TIR結(jié)構(gòu)域具有NADase活性，使得人們開始理解它的作用機(jī)制。
該研究組在研究CD38的過程中，意外發(fā)現(xiàn)其抑制劑CZ-48反而可以誘導(dǎo)cADPR的產(chǎn)生，基因敲除實(shí)驗(yàn)證明CZ-48通過SARM1起作用。實(shí)驗(yàn)證明，CZ-48是一個(gè)可透膜、抗降解的NMN類似物，它激活SARM1是模擬內(nèi)源NMN的作用。而激活后SARM1和CD38非常類似，具有多種活性，包括水解和環(huán)化NAD+、水解cADPR以及NADP堿基交換等。實(shí)驗(yàn)證明，SARM1在細(xì)胞內(nèi)處于非活化狀態(tài)，NMN/CZ-48使其發(fā)生構(gòu)象變化，包括釋放自抑制結(jié)構(gòu)域和酶促結(jié)構(gòu)域的二聚化等，從而使其具有酶促活性，誘導(dǎo)線粒體功能障礙并引起非凋亡性細(xì)胞死亡。
該工作的意義在于，確定了SARM1是一個(gè)新的可誘導(dǎo)cADPR信號(hào)酶，是該信號(hào)通路的里程碑式發(fā)現(xiàn)；揭示了NAD+代謝途徑中的一條負(fù)反饋途徑——NAD+的合成前體激活NAD+的消耗酶SARM1，為NAD+代謝研究、以及前體（包括NMN、NR和煙酰胺等）用藥提供了新觀點(diǎn)；進(jìn)一步證實(shí)了SARM1介導(dǎo)的損傷等引起的神經(jīng)退行性疾病的分子機(jī)制，為靶向藥物開發(fā)提供了重要依據(jù)和有效工具。
以上研究由李漢璋教授和趙永娟副教授共同指導(dǎo)，由博士研究生趙志英以及課題組成員合作完成。以上工作得到了北大藥學(xué)院張禮和院士和張亮仁教授、以及本學(xué)院許正雙副教授等在小分子合成中給予的大力幫助，并得到了國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。
論文鏈接：https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(19)30137-3
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