炎癥代謝課題組系列研究證明抑制PFKFB3介導(dǎo)的糖酵解防治多種嚴(yán)重肺疾病
肺是呼吸系統(tǒng)的主要器官，其借助外呼吸功能不斷給機(jī)體提供氧氣，排出二氧化碳，以維持機(jī)體血?dú)馄胶夂蛢?nèi)環(huán)境穩(wěn)定。許多病理性因素可導(dǎo)致肺部功能發(fā)生改變，從而導(dǎo)致肺部疾病甚至危及生命。目前肺動(dòng)脈高壓和敗血癥致死率高，治療藥物療效差，僅能改善患者的生活質(zhì)量，對(duì)于一些嚴(yán)重病人，最終只能求助于肺或者心臟移植手術(shù)。進(jìn)一步深入研究肺部疾病的發(fā)病機(jī)制，開(kāi)發(fā)有效的治療策略和藥物是醫(yī)藥界刻不容緩的使命。
北京大學(xué)深圳研究生院化學(xué)生物學(xué)與生物技術(shù)學(xué)院科研團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞特異性Pfkfb3敲除小鼠，利用慢性缺氧誘導(dǎo)小鼠，來(lái)復(fù)制肺動(dòng)脈高壓模型。研究結(jié)果表明，內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲除Pfkfb3后，顯著降低了內(nèi)皮細(xì)胞的糖酵解水平，進(jìn)而抑制了糖酵解代謝產(chǎn)物丙酮酸的產(chǎn)生。丙酮酸水平降低則對(duì)PHDs的抑制能力減弱，結(jié)果使細(xì)胞中HIF2A被降解增多，最終使生長(zhǎng)因子、促炎細(xì)胞因子和細(xì)胞黏附因子的表達(dá)降低，進(jìn)而抑制肺血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖，以及肺血管周炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，抑制了缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展（圖1）。該研究成果于2019年6月發(fā)表在PNAS雜志上（論文鏈接：https://www.pnas.org/content/pnas/early/2019/06/17/1821401116.full.pdf）
圖1. 內(nèi)皮細(xì)胞中PFKFB3介導(dǎo)的糖酵解對(duì)肺動(dòng)脈高壓發(fā)展的影響模式圖
在研究人員參與的另一項(xiàng)關(guān)于平滑肌糖酵解的項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn)，平滑肌細(xì)胞特異性敲除Pfkfb3后，糖酵解的代謝產(chǎn)物乳酸含量減少，導(dǎo)致依賴ERK1/2的calpain-2的磷酸化激活被減少，引起肺血管平滑肌細(xì)胞中骨膠原合成減少，平滑肌細(xì)胞的異常增殖也減弱，進(jìn)而抑制了肺動(dòng)脈高壓發(fā)展過(guò)程中的肺血管重構(gòu)（圖2）。該研究成果于2019年2月發(fā)表在呼吸疾病頂級(jí)期刊AJRCCM雜志上（IF16， 論文鏈接：https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201812-2290OC）。
圖2. 平滑肌細(xì)胞中PFKFB3介導(dǎo)的糖酵解對(duì)肺動(dòng)脈高壓發(fā)展的影響模式圖
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞特異性Pfkfb3敲除可以保護(hù)小鼠免于LPS引起的敗血癥和急性肺損傷，內(nèi)皮細(xì)胞PFKFB3可以通過(guò)NF-κB信號(hào)通路調(diào)控粘附因子ICAM-1、VCAM-1的表達(dá)以及炎癥因子IL-1β、TNF-α的釋放，從而促進(jìn)由于過(guò)度的炎癥反應(yīng)造成的組織損傷（圖3）。該研究成果于2019年6月發(fā)表在Pharmacological Research雜志上（論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661819303536?via%3Dihub）。
圖3. 內(nèi)皮細(xì)胞中PFKFB3介導(dǎo)的糖酵解對(duì)LPS引起的敗血癥的影響模式圖
上述系列研究全面且深入的揭示了血管細(xì)胞PFKFB3分子在多種嚴(yán)重肺疾病中的作用。為PFKFB3藥物開(kāi)發(fā)及臨床應(yīng)用打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
上述系列研究由多位研究生包括曹亞朋和王莉娜同學(xué)協(xié)作完成，化生院洪梅老師和全軍民老師及美國(guó)喬治亞洲佐治亞醫(yī)學(xué)院血管生物學(xué)中心霍玉慶老師合作指導(dǎo)上述科研工作。該系列研究由深圳市科創(chuàng)委及美國(guó)NIH資金支持。
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