李子剛/尹豐課題組和韓偉課題組在開發(fā)淀粉樣蛋白-β 40穩(wěn)定多肽抑制劑領(lǐng)域中取得新的進(jìn)展
近日李子剛/尹豐課題組和韓偉課題組在Cell出版社旗下子刊iScience期刊上公開發(fā)表題為“α-helical motif as inhibitors of toxic amyloid-β oligomer generation via highly specific recognition of amyloid surface”的研究論文。作者針對Aβ40的關(guān)鍵毒性聚集通路所涉及的蛋白-蛋白相互作用（二級成核），成功設(shè)計了針對Aβ40二級成核的穩(wěn)定多肽抑制劑，為研發(fā)淀粉樣蛋白抑制劑提供了新的思考方向?？扇苄远嚯幕虻鞍卓梢藻e誤折疊，隨后自組裝形成高度有序的聚集體。由于與蛋白質(zhì)構(gòu)象疾病（Protein Conformational Diseases）緊密聯(lián)系在一起（如神經(jīng)退行性疾病，全身性淀粉樣變性疾?。@種錯誤折疊的聚集體常常引起人們的關(guān)注。這類型的疾病的關(guān)鍵特征是淀粉樣蛋白纖維的沉積，而且沉積的蛋白纖維具有高度重復(fù)的延展β-折疊肽鏈。由于蛋白質(zhì)的組裝與多種疾病存在密切的聯(lián)系，如何阻斷這種蛋白自組裝的過程，引起人們的關(guān)注。
天然無序蛋白（Intrinsically Disordered Proteins，IDPs） β-淀粉樣蛋白（Amyloid-β protein，Aβ）被認(rèn)為是阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease，AD）主要的致病物質(zhì)。Aβ的聚集是一個極為復(fù)雜的過程，具體包含著多個微觀步驟：初級成核、二級成核以及纖維延伸，其中涉及的Aβ類型包括：單體、寡聚體（毒性大）、纖維。不同類似的Aβ可以看做不同的蛋白分子，它們之間的相互作用可以被看成不同的PPIs。研究Aβ的聚集機理，實際上，是研究不同類似Aβ之間的PPIs，如何調(diào)控這種PPIs，從而阻止Aβ聚集或者降低聚集過程中所產(chǎn)生的毒性中間體（寡聚體），是目前研究控制AD病程的重要策略。
作者根據(jù)Aβ40單體與纖維的計算模擬結(jié)合模式，合理設(shè)計一種可以抑制產(chǎn)生毒性聚集通路（二級成核）的穩(wěn)定多肽抑制劑。作者成功證明，通過特定化學(xué)修飾的穩(wěn)定多肽，可以穩(wěn)定在α-螺旋構(gòu)象，并且可以特異地抑制Aβ40單體與纖維表面的結(jié)合，阻止二級成核形成毒性寡聚體的途徑，進(jìn)而減輕Aβ40的細(xì)胞毒性。由于側(cè)鏈矩陣是淀粉樣蛋白纖維的共同特征，包括：α-突觸蛋白（alpha-synuclein）、人胰島淀粉樣蛋白多肽（human islet amyloid polypeptide，H-IAPP）、脘病毒蛋白（Prions），因此研究當(dāng)中所提及的螺旋多肽支架，也許可能用于調(diào)節(jié)其他淀粉樣蛋白聚集抑制劑的開發(fā)。
以上研究由李子剛教授、韓偉特聘研究員、尹豐副研究員共同指導(dǎo)完成，北京大學(xué)五年級博士研究生江意翔與蔣雪涵博士（第一作者）以及課題組其他成員合作完成。以上工作得到了國家自然科學(xué)基金，深圳市科技創(chuàng)新基金以及深圳市孔雀計劃項目的資助。
從頭設(shè)計穩(wěn)定Alpha-螺旋多肽，通過抑制二級成核通路，降低淀粉樣蛋白40的神經(jīng)毒性
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.isci.2019.06.022
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com