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? ? ? ?細胞中紊亂調控的蛋白-蛋白相互作用（PPIs）可能會引起多種疾病的產生，調控蛋白-蛋白相互作用是重要的藥物靶點，而通過化學手段將多肽穩(wěn)定在某一固定構象的穩(wěn)定多肽是重要的調節(jié)PPIs的代表性化合物。李子剛課題組在前期的通過總結穩(wěn)定多肽發(fā)展中的優(yōu)勢，結合目前穩(wěn)定螺旋多肽領域所存在的問題，獨立自主研發(fā)的具有較好生物學活性的側鏈穩(wěn)定方法學：CIH手性誘導螺旋(Zigang Li et al.,Angew. Chem. Int ?Ed., 2016, 55，8013)以及TD末端天冬氨酸策略(Zigang Li et al.,Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 12267–12272)來修飾多肽得到穩(wěn)定多肽。 李子剛課題組將 “手性誘導螺旋（CIH）”的方法應用于針對P53/MDM2（MDMX）這一重要PPI的多肽抑制劑設計，該課題首次使用‘序列一致，結構不同’的多肽作為研究對象，實驗結果確切的回答了多肽二級結構對生物活性的重要性這一問題， ?該研究成果于近日在線發(fā)表于國際著名醫(yī)學期刊《Theranostics》，并作為封面文章(Zigang Li et al.,Theranostics , 2017 , 7 (18) :4566-4576) .

? ? ? ?乳腺癌是危害廣大女性健康和生命的主要婦科惡性腫瘤之一。雌激素受體與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、復發(fā)、轉移及預后密切相關。雌激素受體alpha（ERα）陽性的乳腺癌在整個乳腺癌亞型中占比超過70%，研究表明，核轉錄因子ERα的高表達或過度活化會激活一些癌基因的表達從而促進ERα陽性腫瘤的生長。之后，李子剛課題組將“TD末端天冬氨酸策略”應用于針對雌激素受體ERα穩(wěn)定多肽抑制劑的設計，首次報道了此方法構建的穩(wěn)定螺旋多肽與人雌激素受體ERα LBD結合雌二醇的激活狀態(tài)三元復合物的晶體結構。同時細胞實驗顯示優(yōu)化的穩(wěn)定多肽能有效穿過細胞膜，抑制細胞內核受體ERα的轉錄活性，特異性抑制ERα陽性乳腺癌細胞的生長，而對正常細胞具有極小的毒副作用，為進一步開發(fā)靶向ERα 陽性腫瘤的創(chuàng)新藥物提供了重要參考價值。該工作近期在國際著名藥物化學領域期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。（論文鏈接: http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.7b00732）

? ? ? ?他莫昔芬等內分泌治療藥物廣泛用于雌激素受體高表達乳腺癌的治療。但是他莫昔芬存在耐藥性。發(fā)展新型治療乳腺癌的療法有著重要意義。為了進一步提高ERα多肽的細胞活性，李子剛課題組繼續(xù)嘗試將蛋白靶向嵌合體技術（PROTAC）應用到雌激素受體調節(jié)肽的開發(fā)中。該技術利用細胞內的自由機制-即泛素蛋白酶體途徑降解靶蛋白，可以實現藥物分子反復利用。本研究開發(fā)的穩(wěn)定多肽類PROTAC分子具有很好的細胞活性和抗腫瘤活性，為解決他莫昔芬耐藥性問題提供新的方向。該工作近期在國際著名生物化學領域期刊《ACS Chemical Biology》。（論文鏈接：http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.7b00985）

? ? ? ?以上研究由李子剛副教授和趙永娟副教授共同指導，由尹豐博士后，胡寬博士、謝名勝博士、博士生蔣艷紅和鄧綺雯、以及課題組其他成員合作完成。以上工作得到了國家自然科學基金，深圳市科技創(chuàng)新基金，深圳市孔雀計劃項目及北京大學高性能計算平臺的支持。(文字：尹豐)

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