李子剛課題組在手性誘導(dǎo)螺旋（CIH）方法學(xué)以及生物應(yīng)用領(lǐng)域中取得重要突破
? ? ? ?調(diào)控蛋白-蛋白相互作用（PPIs）是疾病治療靶點(diǎn)的重要方向，而通過(guò)化學(xué)手段將多肽穩(wěn)定在某一固定構(gòu)象的穩(wěn)定多肽是重要的調(diào)節(jié)PPI的代表性化合物。“手性誘導(dǎo)螺旋”（CIH）穩(wěn)定多肽二級(jí)結(jié)構(gòu)的概念在2016年由李子剛課題組首次提出（Hu K., et al., Angew. Chem. Int ?Ed., 2016, 55，8013），研究指出側(cè)環(huán)單個(gè)手性中心可以調(diào)控多肽的螺旋度，穿膜性以及靶蛋白結(jié)合能力。隨后，該手性誘導(dǎo)螺旋的概念在亞砜（Zhang Q., et al., Sci. Rep., 2016， 6， 38573； Li J. et al. Bio. Med. Chem., 2016, 1756.），硫亞胺(Lin H., et al., Chem. Commun., 2016，52，10389; Lin, H. et al. Org. Bio. Chem., 2016, 9993.)，硫鹽（Shi X.& Jiang Y.et al., Chin. Chem. Lett., 2017, in press）環(huán)肽體系中得到了證明，并且在更大的環(huán)體系中（i/i+7）也表現(xiàn)出類(lèi)似的規(guī)律(Hu K. & Sun C., et al., Chem. Commun., 2017, 53，6728)?；谠擉w系，該課題組在圍繞“手性-結(jié)構(gòu)-活性”的研究中，發(fā)現(xiàn)并證明側(cè)環(huán)雙手性中心具有協(xié)同調(diào)控多肽結(jié)構(gòu)的特征（Hu K.& Sun C., et al.,Bioconj. Chem., 2017, 28，1537），并且額外的手性中心可以作為多肽二次修飾的把手（Hu K.& Sun C., et al., Bioconj. Chem., 2017,28,2001），對(duì)多肽進(jìn)行多樣性修飾。多肽穿膜是一個(gè)復(fù)雜而且重要的問(wèn)題，對(duì)于多肽二級(jí)結(jié)構(gòu)如何影響穿膜一直缺乏令人信服的研究結(jié)果，最大的阻礙是無(wú)法得到序列完全一致，但是結(jié)構(gòu)截然不同的兩組多肽?；贑IH體系，課題組合成了系列多肽，對(duì)多肽的二級(jí)結(jié)構(gòu)與多肽的穿膜性的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)的研究（Hu K.& Li W., et al., Bioconj. Chem., 2016, 27，2824），結(jié)果表明，多肽穿膜是由多重因素共同決定。但是，對(duì)于指定序列的多肽，增加螺旋度，可以顯著提高多肽的穿膜能力。
? ? ? ?之后，李子剛課題組將此“手性誘導(dǎo)螺旋（CIH）”的方法應(yīng)用于模型多肽KLA凋亡肽。KLA凋亡肽的弱的細(xì)胞膜穿透能力阻礙了其生物學(xué)應(yīng)用。應(yīng)用CIH的多肽穩(wěn)定修飾方法得到的兩個(gè)異構(gòu)體中，R構(gòu)型的CIH-KLA多肽的螺旋性、細(xì)胞膜穿透能力和細(xì)胞的促凋亡活性顯著提高（Li,J. et al. Chem. Comm., 2017, 53，10452）。該工作表明，手性誘導(dǎo)多肽概念可以被有效的應(yīng)用在生物學(xué)研究中。
? ? ? ?多肽的二級(jí)結(jié)構(gòu)對(duì)多肽生物活性具有重要的影響，這種影響在體外實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明，但是，在更為復(fù)雜的動(dòng)物體內(nèi)，缺乏直接的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)說(shuō)明。李子剛課題組設(shè)計(jì)了針對(duì)P53/MDM2（MDMX）這一重要蛋白-蛋白相互作用的手性誘導(dǎo)螺旋多肽，通過(guò)調(diào)控多肽側(cè)環(huán)取代基的種類(lèi)，多肽成環(huán)的位置，得到了對(duì)MDM2/X具有較好結(jié)合能力的多肽PhR/MeR。在研究中，作者選用了多肽PhR/MeR的異構(gòu)體PhS/MeS作為對(duì)照組。在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中，PhR/MeR皆表現(xiàn)出更好的生物活性。研究者選用了類(lèi)腫瘤干細(xì)胞PA-1作為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的模型，通過(guò)三周給藥后，PhR表現(xiàn)出最好的抑瘤效果，其中小分子藥nutlin-3的對(duì)照組抑瘤效果不明顯。該課題首次使用‘序列一致，結(jié)構(gòu)不同’的多肽作為研究對(duì)象，實(shí)驗(yàn)結(jié)果確切的回答了多肽二級(jí)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的重要性這一問(wèn)題。同時(shí)，研究結(jié)果還表明，多肽的靶標(biāo)結(jié)合能力以及穿膜性在決定體內(nèi)活性上具有協(xié)同作用。
? ? ? ?該研究成果于近日在線發(fā)表于國(guó)際著名醫(yī)學(xué)期刊《Theranostics》（治療診斷，IF: 8.7）題為“In-tether chiral center induced helical peptide modulators target p53-MDM2/MDMX and inhibit tumor growth in stem-like cancer cell” 文章, （DOI：10.7150/thno.19840，鏈接：http://www.thno.org/v07p4566.htm）。該工作在理論上以及應(yīng)用上都有重要的意義，不僅幫助研究者認(rèn)識(shí)多肽結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，而且開(kāi)發(fā)的多肽調(diào)節(jié)劑在對(duì)抗腫瘤干細(xì)胞方面展示出良好的效果，為腫瘤干細(xì)胞的研究及臨床治療提供了新的思路。?對(duì)于手性誘導(dǎo)多肽的進(jìn)一步研究正在進(jìn)行中，本研究由李子剛教授指導(dǎo)完成，胡寬博士和尹豐博士后（共同第一作者）及課題組成員合作完成。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，深圳市創(chuàng)新基金以及深圳市孔雀計(jì)劃項(xiàng)目的資助。（文字/胡寬，尹豐）
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