黃湧課題組發(fā)展了氧化還原中性的不對(duì)稱氫氟化反應(yīng)
從廣泛存在的雙鍵骨架出發(fā)，氫氟化反應(yīng)是構(gòu)建含氟手性中心化合物的高效途徑，可用以儲(chǔ)備一系列活性潛藥物種。在已報(bào)導(dǎo)的合成法學(xué)中，居多利用氫負(fù)物種對(duì)雙鍵的加成，串聯(lián)原位碳負(fù)離子對(duì)氟正物種的捕獲，在強(qiáng)還原性氛圍下完成含氟骨架的搭建。這一催化模式始終面臨兩種反應(yīng)試劑（H-與F+）互為拮抗的情況，導(dǎo)致操作上不可避免的繁瑣。而較為割裂的分步反應(yīng)模式，使得連續(xù)手性中心的一步構(gòu)建變得困難。
基于此命題，黃湧課題組提出新穎的氫正-氟正串聯(lián)反應(yīng)模式，一步實(shí)現(xiàn)烯醛化合物的不對(duì)稱氫氟化反應(yīng)，在氧化還原中性條件下構(gòu)建α,?-不對(duì)稱含氟羰基化合物。此前，該課題組發(fā)展仿生遷移的“質(zhì)子梭”策略，通過手性氮雜卡賓 (N-heterocyclic carbenes, NHCs) 介導(dǎo)β-雙取代烯醛化合物的不對(duì)稱質(zhì)子化反應(yīng) (J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7045; Chem. Commun. 2018, 54, 1473; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 8503; Acta Chim. Sinica 2018, 76, 850)。在此基礎(chǔ)之上，通過反應(yīng)物種實(shí)時(shí)濃度及內(nèi)觀性質(zhì)的平衡調(diào)控，實(shí)現(xiàn)催化循環(huán)過程中額外的不對(duì)稱氟化步驟的引入，以完整的化學(xué)選擇性、非對(duì)映選擇性及對(duì)映選擇性得到目標(biāo)官能團(tuán)化產(chǎn)物，成果在線發(fā)表于《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》，題為“Enantio- and Diastereoselective Hydrofluorination of Enals via N-Heterocyclic Carbene Catalysis”(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201902989)。
氮雜卡賓介導(dǎo)的氫氟化反應(yīng)
這一策略以氮雜卡賓的“極反轉(zhuǎn)”催化效能，實(shí)現(xiàn)烯醛化合物?-位點(diǎn)的親核性 (Homoenolate)，對(duì)接“質(zhì)子梭”的氫正轉(zhuǎn)移步驟，實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱質(zhì)子化。隨后，平衡α-位點(diǎn)的親核氟化效率以及親核試劑對(duì)催化劑的循環(huán)效率，實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱氟化。在這一氧化還原中性條件下，諸多反應(yīng)官能團(tuán)可被容忍，包括雜原子芳環(huán)、酰胺鍵、酯基、孤立雙鍵、磷酸酯及Michael受體等，均可順利得到目標(biāo)的不對(duì)稱氫氟化骨架。該合成方法亦初步論證其在復(fù)雜骨架后期修飾中的應(yīng)用，以較高效率獲得類藥含氟手性化合物。
烯醛的不對(duì)稱氫氟化
以上工作由黃湧教授、陳杰安副研究員共同指導(dǎo)，由博士后王樂明、博士研究生江新航共同完成，依托于北京大學(xué)深圳研究生院腫瘤化學(xué)基因組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)，得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)及深圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)的資助。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201902989
文字：陳杰安
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