李子剛課題組在設(shè)計(jì)和構(gòu)建具有穩(wěn)定構(gòu)象的穿膜短肽研究中取得新進(jìn)展
? ? ? 穿膜肽是一類經(jīng)典的富含正電荷的多肽，它們不僅自身具有穿透生物膜的能力，并且還能夠?qū)o(wú)法穿膜的功能性分子運(yùn)載到細(xì)胞中，因此成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重要工具分子。相對(duì)于線性多肽，環(huán)肽的剛性骨架使得其蛋白酶穩(wěn)定性和細(xì)胞穿膜能力得到很大提高，因此利用環(huán)肽作為分子運(yùn)載體吸引了不同領(lǐng)域研究者的廣泛興趣。
? ? ? ?李子剛課題組近期在英國(guó)皇家化學(xué)會(huì)《化學(xué)科學(xué)》（Chemical Science）上在線發(fā)表了題為“Achieving Enhanced Cell Penetration of Short Conformationally Constrained Peptides through Amphiphilicity Tuning”的文章，該工作通過(guò)利用化學(xué)手段獲得具有不同二級(jí)構(gòu)象的穩(wěn)定多肽，以不同兩親性短肽三維構(gòu)象為切入點(diǎn)，嘗試?yán)斫舛嚯耐負(fù)浣Y(jié)構(gòu)對(duì)其穿膜能力的影響。
圖1：構(gòu)象穩(wěn)定兩親性穿膜短肽示意圖
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? ? ? ?本研究中，我們選擇了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)單元里面最常見(jiàn)的兩種構(gòu)象，alpha-helix和beta-hairpin，將一級(jí)序列固定為4個(gè)精氨酸和4個(gè)疏水氨基酸，通過(guò)構(gòu)建不同的分子模型，基于空間構(gòu)象調(diào)整了整個(gè)親水性氨基酸和疏水性氨基酸的相對(duì)分布位置。通過(guò)對(duì)我們?cè)O(shè)計(jì)合成的一系列有不同的二級(jí)空間排布的穩(wěn)定短肽進(jìn)行細(xì)胞穿膜能力的對(duì)比，我們探究了多肽的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)不同對(duì)其細(xì)胞穿膜能力的影響。香港科技大學(xué)的黃旭輝副教授課題組利用分子動(dòng)力學(xué)模擬了多肽在水相中的構(gòu)象變化并且詳細(xì)描述了每個(gè)殘基的二級(jí)結(jié)構(gòu)分布情況，很好的佐證了多肽的構(gòu)象分布特征。本文運(yùn)用研究過(guò)程中篩選出的穿膜能力最優(yōu)的多肽作為運(yùn)載體，成功的將 FITC 標(biāo)記的鏈霉素載入了細(xì)胞中。該項(xiàng)研究為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)具有更強(qiáng)穿膜能力的環(huán)肽分子提供了一種有效途徑，所獲得的穿膜短肽亦可進(jìn)一步應(yīng)用于重要功能性分子的細(xì)胞內(nèi)遞送。
圖2：具有不同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分布的構(gòu)象穩(wěn)定的兩親性穿膜肽的分子三維結(jié)構(gòu)示意圖。其中綠色為親水性殘基，黃色為疏水性殘基，灰色為主鏈。
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? ? ? ?同時(shí)，李子剛課題組對(duì)比和研究了目前主流的側(cè)鏈化學(xué)穩(wěn)定多肽體系的生物穩(wěn)定性，疏水性，紅細(xì)胞溶血性和細(xì)胞膜穿透能力之間的關(guān)系。研究結(jié)果指出在多肽設(shè)計(jì)時(shí)可綜合性考慮以上多方面因素來(lái)獲得有意義的代表性細(xì)胞穿膜多肽（ChemBioChem.2017;?doi:10.1002/cbic.201700352）?；谝陨系墓ぷ骰A(chǔ)，李子剛課題組在新穎的多肽轉(zhuǎn)運(yùn)體系設(shè)計(jì)中已取得重要初步成果。
? ? ? ?該工作由李子剛副教授和香港科技大學(xué)黃旭輝副教授指導(dǎo)，田原博士、曾祥澤博士（香港科技大學(xué)）、博士生李靖旭（共同第一作者）及課題組成員合作完成。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，深圳市創(chuàng)新基金以及深圳市孔雀計(jì)劃項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2017/sc/c7sc03614k#!divAbstract
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