李子剛/尹豐課題組利用硫鹽穩(wěn)定多肽在蛋白半胱氨酸的選擇性共價(jià)修飾領(lǐng)域取得新進(jìn)展
近日李子剛/尹豐課題組在英國(guó)皇家化學(xué)會(huì)期刊《化學(xué)科學(xué)》雜志（Chemical Science，IF=9.06）上在線(xiàn)發(fā)表題為” A sulfonium tethered peptide ligand rapidly and selectively modifies protein cysteine in vicinity” 的研究論文，該論文報(bào)道了用簡(jiǎn)單易得的方法得到硫鹽側(cè)鏈穩(wěn)定的多肽，當(dāng)多肽配體與蛋白靶點(diǎn)相互作用時(shí)，硫鹽與空間靠近的半胱氨酸進(jìn)行共價(jià)反應(yīng)得到蛋白-多肽偶聯(lián)物。該生物正交方法簡(jiǎn)單、高效，不需要金屬催化劑，在生物相容性條件下依靠多肽配體的識(shí)別實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)專(zhuān)一性的蛋白修飾。我們首次報(bào)道了穩(wěn)定多肽在蛋白共價(jià)修飾上的應(yīng)用，進(jìn)一步開(kāi)拓了多肽在共價(jià)抑制劑、抗體-藥物偶聯(lián)、活細(xì)胞成像和調(diào)控細(xì)胞內(nèi)蛋白功能等方面的應(yīng)用潛能。
蛋白質(zhì)復(fù)雜多變的生物學(xué)功能激發(fā)了科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)人工合成的蛋白共價(jià)修飾來(lái)探索蛋白對(duì)生命體的精細(xì)調(diào)控。近20年來(lái)，科學(xué)家們?yōu)榘l(fā)展位點(diǎn)專(zhuān)一性的蛋白修飾方法付出了巨大的努力，而實(shí)現(xiàn)高效、專(zhuān)一且反應(yīng)條件溫和的化學(xué)修飾一直是該領(lǐng)域面對(duì)的挑戰(zhàn)。目前開(kāi)發(fā)的方法主要分為化學(xué)選擇性修飾和空間位點(diǎn)選擇性修飾。化學(xué)選擇性修飾一般是針對(duì)某個(gè)特定氨基酸，大多需要金屬催化或者在比較苛刻的環(huán)境下進(jìn)行，而且不同氨基酸在蛋白的豐度限制了其對(duì)蛋白某個(gè)特定位點(diǎn)的氨基酸進(jìn)行修飾?？臻g選擇性蛋白修飾能實(shí)現(xiàn)空間位點(diǎn)專(zhuān)一性的反應(yīng)，其中最經(jīng)典的是美國(guó)斯克利普斯研究所（Scripps）的Peter G. Schultz開(kāi)發(fā)的非天然氨基酸插入的方法，通過(guò)生物正交反應(yīng)實(shí)現(xiàn)對(duì)特定位點(diǎn)的蛋白進(jìn)行一系列的修飾。配體誘導(dǎo)的蛋白修飾是另一種經(jīng)典的空間選擇性修飾方法，該方法僅依靠蛋白配體的空間靠近即可觸發(fā)對(duì)蛋白的共價(jià)標(biāo)記。我們組開(kāi)發(fā)了一個(gè)新穎的穩(wěn)定多肽方法學(xué)，該方法學(xué)通過(guò)多肽上甲硫氨酸-半胱氨酸與雙烷基化試劑反應(yīng)形成穩(wěn)定性和穿膜性都顯著提高的硫鹽環(huán)肽，當(dāng)環(huán)肽配體與靶點(diǎn)蛋白相互識(shí)別時(shí)，硫鹽與蛋白上的半胱氨酸空間靠近而觸發(fā)親核反應(yīng)實(shí)現(xiàn)對(duì)蛋白的高效選擇性標(biāo)記。
以上研究由李子剛教授、尹豐副研究員以及深圳大學(xué)質(zhì)譜中心的李水明老師共同指導(dǎo)，北京大學(xué)2014級(jí)博士研究生王冬園和2013級(jí)博士研究生余孟穎（共同第一作者）以及課題組其他成員合作完成。以上工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，深圳市科技創(chuàng)新基金以及深圳市孔雀計(jì)劃項(xiàng)目的資助。
論文鏈接: https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/sc/c9sc00034h#!divAbstract
硫鹽穩(wěn)定多肽對(duì)蛋白選擇性共價(jià)修飾的設(shè)計(jì)圖
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