組蛋白去乙酰化酶HDACs研究新進(jìn)展
時(shí)間：2021-04-08 12:05:03學(xué)院：化學(xué)生物與生物技術(shù)學(xué)院學(xué)校：北京大學(xué)
? ? 表觀遺傳學(xué)修飾在基因的表達(dá)調(diào)控過(guò)程中起著非常重要的作用，而組蛋白去乙酰化酶（HDACs）作為表觀遺傳學(xué)調(diào)控的重要功能蛋白，近幾十年內(nèi)已經(jīng)引起科學(xué)家的廣泛關(guān)注。針對(duì)HDACs的抑制劑，例如SAHA和FK228，已經(jīng)由FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用，而處于臨床試驗(yàn)階段的抑制劑小分子則超過(guò)20種。由于異羥肟酸基團(tuán)能很好地與HDAC活性中心的鋅離子螯合，并且與周?chē)臍埢纬蓺滏I作用，所以異羥肟酸類(lèi)小分子是常見(jiàn)的HDAC抑制劑。異羥肟酸與HDAC的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，和乙酰賴(lài)氨酸底物與HDAC突變體的復(fù)合物晶體的報(bào)道，以及已有的實(shí)驗(yàn)和理論能夠幫助我們理解異羥肟酸類(lèi)小分子對(duì)HDAC的抑制機(jī)理以及HDAC催化乙?；?lài)氨酸水解的反應(yīng)機(jī)理。雖然關(guān)于HDAC已經(jīng)有很多的研究報(bào)道，但是對(duì)于以下兩個(gè)問(wèn)題仍然存在一些疑問(wèn)：（1）異羥肟酸與HDAC結(jié)合后異羥肟酸的質(zhì)子化狀態(tài)；（2）兩個(gè)His-Asp電子傳遞鏈和活性中心附近鉀離子在催化反應(yīng)過(guò)程中的作用。
? ? 陳凱同學(xué)等通過(guò)QM/MM的方法對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行了探討。在研究中發(fā)現(xiàn)，是否包括His-Asp電子傳遞鏈中的Asp（下圖左，品紅色棍棒表示）在QM/MM計(jì)算的QM區(qū)域?qū)Ξ惲u肟酸與HDAC8復(fù)合物穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的質(zhì)子化狀態(tài)有明顯的影響。Asp對(duì)His的靜電穩(wěn)定作用只有通過(guò)QM的方法才能準(zhǔn)確的描述，因而只有將Asp包括在QM區(qū)域才能對(duì)活性中心部位的電子結(jié)構(gòu)進(jìn)行準(zhǔn)確的描述。這一研究結(jié)果解釋了為什么在之前報(bào)道的QM/MM計(jì)算中，異羥肟酸和HDAC8的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)中異羥肟酸為中性，也證實(shí)了我們的推測(cè)：異羥肟酸在溶液中保持中性，與活性中心結(jié)合后發(fā)生了質(zhì)子轉(zhuǎn)移。
? ? 陳凱同學(xué)等通過(guò)QM/MM的方法對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行了探討。在研究中發(fā)現(xiàn)，是否包括His-Asp電子傳遞鏈中的Asp（下圖左，品紅色棍棒表示）在QM/MM計(jì)算的QM區(qū)域?qū)Ξ惲u肟酸與HDAC8復(fù)合物穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的質(zhì)子化狀態(tài)有明顯的影響。Asp對(duì)His的靜電穩(wěn)定作用只有通過(guò)QM的方法才能準(zhǔn)確的描述，因而只有將Asp包括在QM區(qū)域才能對(duì)活性中心部位的電子結(jié)構(gòu)進(jìn)行準(zhǔn)確的描述。這一研究結(jié)果解釋了為什么在之前報(bào)道的QM/MM計(jì)算中，異羥肟酸和HDAC8的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)中異羥肟酸為中性，也證實(shí)了我們的推測(cè)：異羥肟酸在溶液中保持中性，與活性中心結(jié)合后發(fā)生了質(zhì)子轉(zhuǎn)移。
? ? 基于質(zhì)子化狀態(tài)研究中對(duì)模型的認(rèn)識(shí)，HDAC的催化反應(yīng)機(jī)理也從新進(jìn)行了探討。研究發(fā)現(xiàn)兩個(gè)His-Asp都參與催化水解過(guò)程中的質(zhì)子傳遞，而位于活性中心附近的鉀離子通過(guò)靜電的作用會(huì)對(duì)催化活性產(chǎn)生抑制的效果。這些發(fā)現(xiàn)有利于更好的理解HDACs的結(jié)構(gòu)和功能，并且?guī)椭覀冊(cè)O(shè)計(jì)新的HDAC抑制劑。
? ? 關(guān)于研究的詳細(xì)內(nèi)容，請(qǐng)見(jiàn)文章鏈接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja501548p
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