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近日李子剛/尹豐課題組在美國癌癥研究會會刊《癌癥研究》（Cancer Research）上在線發(fā)表題為”Stabilized peptide HDAC inhibitors derived from HDAC1 substrate H3K56 for the treatment of cancer stem-like cells in vivo” 的研究論文（DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1421），成功開發(fā)了靶向組蛋白去乙?；福℉DAC）的穩(wěn)定多肽抑制劑，相比于已上市的藥物SAHA，該多肽抑制劑表現(xiàn)出更好的體內(nèi)抗腫瘤效果以及顯著提高的安全治療窗口。該抑制劑的研發(fā)開拓了穩(wěn)定多肽在表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的的應(yīng)用，也為研發(fā)新穎的HDAC抑制劑提供了新的方向。

       通過化學(xué)手段穩(wěn)定多肽的二級結(jié)構(gòu)，從而提高其生物學(xué)活性是構(gòu)建靶向蛋白-蛋白相互作用調(diào)控分子的重要手段之一。近年來，該課題組開發(fā)了一系列新穎的穩(wěn)定多肽二級結(jié)構(gòu)的方法學(xué)并將其這些方法成功地用于構(gòu)建針對p53/Mdm2, 雌激素受體Alpha以及胰島素降解酶等重要靶點的多肽調(diào)控劑。盡管穩(wěn)定多肽抑制劑在靶向蛋白-蛋白相互作用中取得了一系列的重要的進(jìn)展，但其在表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用則非常有限。

       腫瘤的異質(zhì)性和無限增殖潛力是惡性腫瘤的基本特質(zhì)，腫瘤干細(xì)胞學(xué)說認(rèn)為，腫瘤組織中存在的一些具有干性特征的腫瘤細(xì)胞群可能是導(dǎo)致腫瘤耐藥性和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因。研究表明，表觀遺傳學(xué)靶點，尤其是組蛋白去乙?；福℉DAC）在惡性腫瘤中高度表達(dá)，而且對維持腫瘤干細(xì)胞的干性至關(guān)重要，因而HDAC一直以來都是藥物研發(fā)的熱門靶點。FDA獲批的HDAC抑制劑屬于廣譜抑制劑，不適用于實體瘤的治療，在臨床使用中經(jīng)常出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用。由于多肽對靶點有較好的親和性以及生物相容性，該課題組首次嘗試設(shè)計穩(wěn)定多肽抑制劑，嘗試構(gòu)建能夠顯著提高安全治療窗口的HDAC多肽抑制劑。

       該課題組將“TD末端天冬氨酸策略”用于穩(wěn)定HDAC1特異性的底物H3K56 的一段螺旋多肽，將多肽的C端H3K56位點修飾為羥肟酸官能團(tuán)（該官能團(tuán)為HDAC酶活抑制的經(jīng)典官能團(tuán)）。該多肽抑制劑對HDAC具有納摩爾級的酶活抑制效果，在細(xì)胞水平對腫瘤干細(xì)胞（惡性卵巢癌細(xì)胞PA-1和惡性前列腺癌NTERA-2細(xì)胞）有選擇性的抑制效果，而對普通的腫瘤細(xì)胞或者正常細(xì)胞基本沒有毒性。在卵巢癌PA-1和前列腺癌NTERA-2的兩種異位腫瘤動物模型中發(fā)現(xiàn)，該多肽抑制劑能達(dá)到80%的腫瘤抑制率（50mg/kg，每隔一天腹腔給藥），明顯高于小分子抑制劑SAHA。該多肽抑制劑的研發(fā)成功拓展了穩(wěn)定多肽在表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，該藥物的高效低毒性也為靶向HDAC的抗腫瘤藥物開辟了新的方向。     

針對HDAC家族蛋白的穩(wěn)定多肽藥物設(shè)計

以上研究由李子剛教授和尹豐副研究員共同指導(dǎo)，北京大學(xué)五年級博士研究生王冬園（第一作者）以及課題組其他成員合作完成。以上工作得到了國家自然科學(xué)基金，深圳市科技創(chuàng)新基金以及深圳市孔雀計劃項目的資助。

論文鏈接：http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/03/06/0008-5472.CAN-18-1421

文字:王冬園