清華大學(xué)生命學(xué)院柴繼杰課題組與合作者在《自然》發(fā)文首次揭示動(dòng)物先天免疫受體NLRP1抑制的分子機(jī)制
生物在與病原微生物長(zhǎng)期競(jìng)爭(zhēng)中進(jìn)化出了復(fù)雜完善的免疫系統(tǒng)，其功能可進(jìn)一步分為先天性免疫和適應(yīng)性免疫兩部分。先天性免疫系統(tǒng)是宿主防御感染機(jī)制中一種普遍而古老的形式，它對(duì)于病原體的感知主要是通過一系列胚系基因編碼的模式識(shí)別受體來實(shí)現(xiàn)。其中NOD樣受體（NLR）家族是模式識(shí)別受體中數(shù)量最大、功能最復(fù)雜的一類,其通過不同成員來感應(yīng)多樣的病原信號(hào),進(jìn)而形成炎癥小體來活化機(jī)體免疫防御反應(yīng)。同時(shí)機(jī)體也通過精細(xì)的網(wǎng)絡(luò)來調(diào)控各種NLR的時(shí)空表達(dá)、免疫反應(yīng)的強(qiáng)弱來維持機(jī)體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，NLR的突變或失調(diào)經(jīng)常導(dǎo)致各種免疫性相關(guān)疾病。
NLRP1作為NLR家族中的一員，NLRP1炎癥小體也是人們發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)NLR炎癥小體，其突變常見于白癜風(fēng)等皮膚免疫性疾病中。NLRP1不僅含有NLR家族蛋白典型的NOD、LRR和CARD等結(jié)構(gòu)域，同時(shí)還具備獨(dú)特的具有自切割功能的FIIND結(jié)構(gòu)域，其自切割是NLRP1激活所必需（圖1a）。最新研究表明二肽基肽酶DPP8/9可以抑制NLRP1的活化，但是DPP8/9介導(dǎo)的NLRP1抑制機(jī)制目前仍然不是很清楚。
2021年3月17日，清華大學(xué)生命學(xué)院柴繼杰課題組和新加坡南洋理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院鐘雷課題組合作，在《自然》（Nature）雜志在線發(fā)表了題為“DPP9抑制NLRP1的結(jié)構(gòu)與生化機(jī)制研究”（Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9）的研究論文，通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等手段闡明了DPP9介導(dǎo)的NLRP1抑制機(jī)制并對(duì)NLRP1炎癥小體的激活機(jī)制提供了新的啟示，加深了我們對(duì)NLR家族功能機(jī)制多樣性的認(rèn)識(shí)，也為相關(guān)免疫疾病的治療提供了理論基礎(chǔ)。
圖1 NLRP1 FIIND 結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)以及全長(zhǎng)NLRP1-DPP9 2:1復(fù)合體結(jié)構(gòu)。
柴繼杰團(tuán)隊(duì)首先解析了大鼠NLRP1 FIIND結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)（圖1b），揭示了FIIND結(jié)構(gòu)域發(fā)生自切割的關(guān)鍵氨基酸及催化機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)ZU5亞結(jié)構(gòu)域?qū)τ诰S持NLRP1的自抑制具有重要的作用。隨后該團(tuán)隊(duì)又獲得了大鼠全長(zhǎng)NLRP1-DPP9復(fù)合體的高分辨率電鏡結(jié)構(gòu)（圖1c-d）。出乎意料的是，電鏡結(jié)構(gòu)顯示NLRP1與DPP9形成了2:1復(fù)合體，而且其中的兩個(gè)NLRP1分子一個(gè)是全長(zhǎng)，另一個(gè)僅包括自切割后的C末端片段。隨后通過與新加坡南洋理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院鐘雷課題組和吳彬課題組合作，通過大量的生化及細(xì)胞試驗(yàn)揭示了DPP9的結(jié)合及酶活功能對(duì)于維持體內(nèi)NLRP1的抑制活性都是必需的。本研究不僅揭示了DPP9維持NLRP1自抑制的重要功能，為開發(fā)相關(guān)的免疫疾病藥物提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)；同時(shí)我們的研究也提示了NLRP1-DPP9的2:1復(fù)合體可能是體內(nèi)NLRP1感應(yīng)各種病原或內(nèi)源信號(hào)發(fā)揮功能的真實(shí)狀態(tài)（圖2），為未來深入研究其機(jī)理提供了基礎(chǔ)。
圖2 DPP9介導(dǎo)的NLRP1抑制機(jī)制以及病原體誘導(dǎo)的NLRP1活化機(jī)制模式圖。
清華大學(xué)生命學(xué)院柴繼杰教授、新加坡南洋理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院鐘雷助理教授為本論文共同通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院博士后、清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心卓越學(xué)者黃夢(mèng)杭，原清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心卓越學(xué)者、清華大學(xué)生命學(xué)院已出站博士后張曉驍為本文的共同第一作者。南洋理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院的卓己安，南洋理工大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院吳彬助理教授、龔琴， 清華大學(xué)生命學(xué)院副研究員韓志富博士，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院助理研究員王家博士也為本研究做出了重要貢獻(xiàn)。Bruno Reversade博士研究團(tuán)隊(duì)在研究、技術(shù)上給予了幫助支持。清華大學(xué)冷凍電鏡平臺(tái)的雷建林博士、李曉敏博士對(duì)冷凍電鏡數(shù)據(jù)收集進(jìn)行了指導(dǎo)和幫助。清華大學(xué)生命科學(xué)院高精尖創(chuàng)新中心X-ray主管范仕龍博士對(duì)晶體數(shù)據(jù)收集進(jìn)行了指導(dǎo)和幫助。國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（北京）、清華大學(xué)冷凍電鏡平臺(tái)、清華大學(xué)高性能計(jì)算平臺(tái)和上海同步輻射光源為本研究提供了設(shè)備和技術(shù)支持。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、北京結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、亞歷山大-馮-洪堡基金會(huì)、馬克斯-普朗克學(xué)會(huì)、新加坡衛(wèi)生部、新加坡國(guó)家研究基金會(huì)獎(jiǎng)學(xué)金的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03320-w
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