李子剛課題組在β-發(fā)夾構象穩(wěn)定多肽干預蛋白作用領域取得新進展
李子剛課題組近日在國際著名藥物化學領域期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上在線發(fā)表了題為“Stabilized β-hairpin peptide inhibits insulin degrading enzyme”的論文。該工作篩選得到了一條人工修飾的具有β-發(fā)夾構象的多肽，并通過體內(nèi)、體外實驗證實了該多肽對胰島素降解酶的抑制作用。
胰島素降解酶（Insulin degrading enzyme，IDE）是與血糖水平息息相關的一種蛋白酶，它能高效識別并降解胰島素，是體內(nèi)酶解胰島素的最重要的酶，因此胰島素降解酶是一個潛在的糖尿病治療的新靶點。分析IDE同胰島素或β-淀粉樣蛋白的結(jié)合位點可知，其結(jié)合位置均表現(xiàn)為β-折疊構象。
本研究通過應用課題組自主發(fā)展的酰胺鍵關環(huán)的多肽穩(wěn)定方法，模擬結(jié)合口袋的β-折疊的二級構象，從而設計出針對胰島素降解酶的多肽類抑制劑。本論文首先通過體外實驗篩選得到了有β-發(fā)夾構象的多肽，評估了該多肽體外、細胞水平上抑制胰島素降解酶活性的能力，最后建立了肥胖老鼠模型，通過動物實驗驗證了該多肽的有效性。結(jié)果顯示，多肽B35在一定程度上能夠恢復高脂飼料誘導的肥胖小鼠的葡萄糖耐糖量。以胰島素降解酶為靶點的相關抑制劑在糖尿病的治療中有良好的應用前景。
本研究由楊丹博士、博士研究生覃偉容（共同第一作者）及課題組其他成員合作完成。同時，深圳大學劉立忠副教授和中科院深圳先進技術研究院任培根研究員作為合作者在本研究骨骼肌細胞對胰島素響應和動物實驗方面給予了重要的幫助。該工作得到了國家自然科學基金，深圳市創(chuàng)新基金以及深圳市孔雀計劃項目的資助。（文字/楊丹 覃偉容）
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00418
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