核酸分子設計的“復合型”升級
分子自組裝在自然界中無處不在，并且在生物學、化學、材料學等領(lǐng)域都有著廣泛的應用。因為具有可編碼性，DNA的自組裝逐漸成為一種構(gòu)建復雜納米結(jié)構(gòu)和器件的有效方法。經(jīng)過近四十多年的發(fā)展，DNA納米技術(shù)領(lǐng)域涌現(xiàn)了多種構(gòu)建納米結(jié)構(gòu)的方法，其中DNA折紙術(shù)和DNA分子“樂高”為兩大主流技術(shù)。DNA折紙術(shù)以一條提取自噬菌體基因組的環(huán)狀單鏈DNA為骨架（scaffold），以人工設計并合成的大量幾十個堿基的寡核苷酸鏈作為輔助DNA短鏈（staples），輔助DNA短鏈通過堿基互補配對與骨架DNA特定位點結(jié)合，從而將骨架DNA折疊成指定形狀。DNA折紙術(shù)可用于構(gòu)建高復雜度的納米結(jié)構(gòu)，但結(jié)構(gòu)單體的尺寸往往被骨架DNA的長度限制。在構(gòu)建線框型結(jié)構(gòu)時，骨架DNA在線框結(jié)構(gòu)內(nèi)部的走向設計也是也是一大難點，三維線框結(jié)構(gòu)尤甚。DNA分子“樂高”方法構(gòu)建的納米結(jié)構(gòu)內(nèi)部無骨架長鏈，由大量DNA短鏈通過互補配對構(gòu)成DNA納米結(jié)構(gòu)，因此理論尺寸可以無限大，但在進行高復雜度結(jié)構(gòu)的設計構(gòu)建時，往往會出現(xiàn)產(chǎn)率低、結(jié)構(gòu)機械強度有限等問題。
本研究將兩種經(jīng)典的構(gòu)建方案融合，復合使用DNA折紙骨架模塊（scaffolded module）和無骨架分子“樂高”模塊（scaffold-free module）構(gòu)建核酸納米結(jié)構(gòu)，由多臂分支模塊規(guī)則排列形成二維及三維線框型陣列，使結(jié)構(gòu)的復雜性和結(jié)構(gòu)單體的尺寸都得到了大幅提升，是核酸分子設計與自組裝領(lǐng)域又一個很有意義的新方法。具體來說，在線框式DNA折紙結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，通過嵌入不同的DNA分子“樂高”模塊，對結(jié)構(gòu)進行局部改造，實現(xiàn)了結(jié)構(gòu)在復雜度和整體尺寸上的拓展，并證明了多種可替換模塊的通用性。二維結(jié)構(gòu)中，針對四臂模塊組成的DNA折紙結(jié)構(gòu)共設計了4種可替換的DNA分子“樂高”模塊，而針對六臂模塊組成的DNA折紙結(jié)構(gòu)共設計了6種可替換的DNA分子“樂高”模塊，從而設計和構(gòu)建了多個“嵌合體”復合型線框結(jié)構(gòu)。三維結(jié)構(gòu)中，設計了基于三維四臂模塊的斜六面體結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)可在兩個維度上進行尺寸改造。本研究工作充分證明了復合型線框式DNA納米結(jié)構(gòu)構(gòu)建方法的可行性，并探索了設計參數(shù)的邊界及各種設計參數(shù)下所得結(jié)構(gòu)的性質(zhì)。由本方法構(gòu)建而成的線框式結(jié)構(gòu)具有高材料利用率，結(jié)構(gòu)內(nèi)能夠可控的設計大小形狀可控的不同孔隙來容納多種客體分子（比如功能蛋白質(zhì)），同時由于構(gòu)建結(jié)構(gòu)的每條支架DNA具有不同序列，使得此類結(jié)構(gòu)具有可尋址性、能進行特定位點的序列設計和修飾，從而更好的服務于下游應用。
此項研究的論文題為“骨架與無骨架模塊復合型線框式DNA納米結(jié)構(gòu)”（Hybrid wireframe DNA nanostructures with scaffolded and scaffold-free modules），清華大學生命學院魏迪明分子設計課題組（MADlab）于2021年3月12日將其發(fā)表在《德國應用化學》（Angewandte Chemie）期刊上。
清華大學生生命科學學院博士畢業(yè)生崔妍（現(xiàn)就職于北京市第二中學朝陽學校）和本科畢業(yè)生顏峻（現(xiàn)為美國普林斯頓大學的博士研究生）為本文的共同第一作者, 清華大學生命科學學院魏迪明副教授為本文通訊作者。顏峻得到了清華大學學堂班項目資助。本工作的開展獲得國家自然科學基金等基金項目的支持。
無骨架分子“樂高”模塊（橙色）可以多種方式整合入框架型DNA結(jié)構(gòu)的折紙骨架模塊（紅色）從而設計和構(gòu)建復合型核酸納米結(jié)構(gòu)。原子力顯微鏡照片附于相應示意圖旁。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202015564
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