鐘毅課題組發(fā)現(xiàn)果蠅節(jié)律神經(jīng)元門控記憶消退的機(jī)制
在經(jīng)典條件反射中，一個中性刺激與具有獎賞或懲罰作用的非條件刺激進(jìn)行偶聯(lián)，就能成為可以單獨(dú)引發(fā)獎賞或懲罰反應(yīng)的條件刺激，形成“條件刺激預(yù)示著非條件刺激會發(fā)生”的記憶。記憶形成后，若反復(fù)發(fā)生條件刺激單獨(dú)出現(xiàn)而不伴隨非條件刺激的情況，那么條件刺激對非條件刺激的預(yù)示作用就會被重新評估，甚至形成“條件刺激預(yù)示著非條件刺激不會發(fā)生”的消退型記憶（extinction memory），于是記憶消退（memory extinction）就發(fā)生了。消退型記憶會影響條件刺激對非條件刺激的預(yù)測強(qiáng)度，對動物依據(jù)環(huán)境變化采取適應(yīng)性行為具有重要作用，也被應(yīng)用于“暴露療法”來治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙及毒品成癮等疾病。消退型記憶具有兩個顯著特征：第一，需要多次訓(xùn)練以形成；第二，維持時間比原本記憶短，使得原本記憶在被抑制一段時間后發(fā)生自發(fā)性恢復(fù)（spontaneous recovery）。這樣的特性使得以記憶消退為基礎(chǔ)的暴露療法成本高昂，還無法保證長期有效。因此，理解“多次訓(xùn)練卻只能形成短期維持的記憶消退”背后的機(jī)制，對提高暴露療法的治療效果有重大意義。
饑餓的果蠅可以通過偶聯(lián)氣味及蔗糖來形成嗅覺獎賞性記憶，并且單次偶聯(lián)即可形成能夠維持24小時以上的長時程記憶。然而要形成針對24小時獎賞性記憶的消退型記憶，卻需要多次給予果蠅單獨(dú)的條件刺激，而且形成的消退型記憶也維持不到24小時，之后獎賞型記憶就會自發(fā)恢復(fù)。這樣的發(fā)現(xiàn)使得利用果蠅的獎賞性長時程記憶來研究消退型記憶的形成以及維持的機(jī)制成為可能，加之消退型記憶的形成能力被發(fā)現(xiàn)有晝夜波動，所以可以利用果蠅相對明晰的節(jié)律神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以及豐富的遺傳工具，通過短暫操控節(jié)律神經(jīng)元的活性來研究其對記憶消退的影響。
果蠅的節(jié)律神經(jīng)元可以依據(jù)位置和胞體形態(tài)分為包括DN1神經(jīng)元在內(nèi)的若干亞群，本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)這其中存在少量表達(dá)Cryptochrome的DN1神經(jīng)元，發(fā)揮著門控消退型記憶形成的作用。研究者們發(fā)現(xiàn)，多次消退訓(xùn)練形成的消退型記憶依賴于DN1節(jié)律神經(jīng)元的活性升高，因?yàn)槿绻种七@種升高，那么即使訓(xùn)練多次，也無法觀測到記憶消退的現(xiàn)象。與此同時，原本無法穩(wěn)定形成消退型記憶的單次消退訓(xùn)練，如果伴隨上果蠅DN1節(jié)律神經(jīng)元的短暫激活，就能夠穩(wěn)定地形成足以維持3小時以上的消退型記憶，并在24小時以后消失殆盡，與多次消退訓(xùn)練的結(jié)果相似（圖1）。研究者接下來通過兩個實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)和探索DN1節(jié)律神經(jīng)元對記憶消退的門控作用：第一，功能鈣成像數(shù)據(jù)顯示出果蠅的每個半腦中有1～3個DN1節(jié)律神經(jīng)元在特異性響應(yīng)多次消退訓(xùn)練；第二，記憶消退所必須的DN1神經(jīng)元的下游之一，SIFamide神經(jīng)元，也是記憶消退所必須的。
圖1. 伴隨DN1節(jié)律神經(jīng)元激活的單次記憶消退訓(xùn)練形成了消退型記憶，不伴隨DN1激活的則不能穩(wěn)定形成消退型記憶。
這些結(jié)果共同揭示出果蠅節(jié)律神經(jīng)元參與調(diào)控記憶消退的門控機(jī)制：多次記憶消退訓(xùn)練首先穩(wěn)定地激活了DN1神經(jīng)元，這樣的激活進(jìn)一步使得單次消退訓(xùn)練能夠穩(wěn)定地引起消退型記憶的形成；反之如果DN1神經(jīng)元的活性被限制在低水平，那么即使多次消退訓(xùn)練，也無法形成消退型記憶（圖2）。這個機(jī)制認(rèn)為在消退型記憶的形成過程中，條件刺激與“非條件刺激不會出現(xiàn)”只發(fā)生了一次偶聯(lián)，而果蠅的單次訓(xùn)練在很多情況下只能形成短時程記憶，因此這個機(jī)制在一定程度上解釋了為何多次消退訓(xùn)練無法形成長期維持的消退型記憶。
圖2. 條件刺激與“非條件刺激不會發(fā)生”的單次偶聯(lián)，加上多次訓(xùn)練激活或人為激活節(jié)律神經(jīng)元，就形成了記憶消退
此研究工作于2021年2月5日在線發(fā)表于《當(dāng)代生物學(xué)》（Current Biology）雜志。清華大學(xué)生命學(xué)院鐘毅教授為本文通訊作者，鐘毅課題組博士生張?jiān)拼ê椭茔y中為本文的共同第一作者。鐘毅課題組博士生張煦晨和王玲玲為本項(xiàng)研究做出了重要貢獻(xiàn)。本研究獲得了國家自然科學(xué)基金、北京市科學(xué)技術(shù)委員會基金以及清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(21)00041-5
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