江鵬課題組發(fā)文報(bào)道T細(xì)胞感知微環(huán)境天冬酰胺的分子機(jī)制和功能
微環(huán)境中某些營養(yǎng)或代謝物質(zhì)的存在會(huì)影響到免疫細(xì)胞的效應(yīng)功能。該課題組近期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，p53缺陷細(xì)胞內(nèi)高水平的天冬酰胺合成可直接抑制LKB1-AMPK信號通路活性，進(jìn)而促進(jìn)了細(xì)胞的增殖和存活（Deng et al. Nature Communications, 2020）。天冬酰胺作為一種終端代謝物被腫瘤細(xì)胞大量釋放到細(xì)胞外。但是，微環(huán)境中的天冬酰胺是否具有生理或病理功能，對此卻鮮有報(bào)道。
2021年1月9日，清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬課題組在《自然-細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）雜志以Article的形式發(fā)表了題為“天冬酰胺通過提高TCR信號通路活性促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞的激活和抗腫瘤效應(yīng)”（Asparagine enhances LCK signaling to potentiate CD8+ T cell activation and anti-tumour responses）的研究論文。本項(xiàng)研究工作揭示了天冬酰胺作為信號分子促進(jìn)了TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而參與T細(xì)胞的激活以及適應(yīng)性免疫的調(diào)控過程；同時(shí)也揭示了LCK是T細(xì)胞內(nèi)天然的天冬酰胺感受器，為深入理解微環(huán)境中天冬酰胺的功能提供了可能的研究方向。
研究人員發(fā)現(xiàn)，增加環(huán)境中天冬酰胺的水平可顯著提高CD8+ T細(xì)胞的激活，增殖和對細(xì)菌感染的免疫應(yīng)答能力以及腫瘤殺傷能力。反之，如果利用限制性飲食，天冬酰胺酶處理或敲低天冬酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC1A5的表達(dá)來限制天冬酰胺的攝入，則會(huì)明顯抑制T細(xì)胞的活性和免疫效應(yīng)功能。
為了弄清楚天冬酰胺如何影響到CD8+ T細(xì)胞的激活和免疫效應(yīng)能力，研究人員進(jìn)行了深入的體內(nèi)、體外分子機(jī)制研究。雖然天冬酰胺可以通過增加T細(xì)胞的激活能力而引起細(xì)胞內(nèi)代謝的重組，但其本身幾乎并不會(huì)直接參與代謝反應(yīng)過程。令人意外的是，微環(huán)境中天冬酰胺水平的變化可被TCR信號通路中的激酶LCK所感知。天冬酰胺通過與LCK直接結(jié)合而增強(qiáng)了后者的激酶活性及其下游信號的傳遞。
本項(xiàng)研究得到了《自然-細(xì)胞生物學(xué)》雜志的亮點(diǎn)推薦，同期附有“News and Views”的專家評論。
圖1. LCK感知天冬酰胺增強(qiáng)T細(xì)胞的激活（引自Jana L. Raynor and Hongbo Chi，Nature Cell Biology，2021）
清華大學(xué)生命學(xué)院2015級博士生吳珺和李根為本文的共同第一作者。清華大學(xué)生命學(xué)院江鵬研究員為論文通訊作者。本項(xiàng)工作得到了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院董忠軍教授課題組的大力幫助。特別感謝學(xué)院在本論文修稿過程中給予的支持和幫助。該項(xiàng)研究得到了清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心（CLS），科技部和國家自然科學(xué)基金委經(jīng)費(fèi)的支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-020-00615-4
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