潘俊敏課題組報(bào)道IFT蛋白復(fù)合物與馬達(dá)蛋白互作的機(jī)制
纖毛是一種突出于細(xì)胞表面的細(xì)胞器，主要由纖毛膜及其包裹的細(xì)胞微管所組成。其非常保守， 在從單細(xì)胞生物到人類(lèi)中都廣泛存在。纖毛可分為運(yùn)動(dòng)纖毛和不動(dòng)纖毛。運(yùn)動(dòng)纖毛通過(guò)擺動(dòng)來(lái)調(diào)控細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，比如纖毛蟲(chóng)的運(yùn)動(dòng)。不動(dòng)纖毛主要參與信號(hào)傳導(dǎo)，通過(guò)纖毛膜上的離子通道或受體感知外界的信號(hào)，如物理信號(hào)（如液流產(chǎn)生的機(jī)械力），化學(xué)信號(hào)（如氣味分子）和生物信號(hào)（如多肽Hedgehog）等，從而調(diào)控動(dòng)物的生理穩(wěn)態(tài)和發(fā)育。纖毛結(jié)構(gòu)或功能的缺陷常導(dǎo)致多種疾病或發(fā)育異常，統(tǒng)稱(chēng)為纖毛?。–iliopathies），比如視網(wǎng)膜退化癥，骨骼發(fā)育異常（如多指/趾癥），肥胖，智障，不動(dòng)纖毛綜合征（主要表現(xiàn)為肺部頻繁感染，間或內(nèi)臟翻轉(zhuǎn)，男性表現(xiàn)不育）等。目前新冠病毒所導(dǎo)致的失嗅，很可能是和嗅覺(jué)纖毛的功能受損相關(guān)，因?yàn)樾嵊X(jué)神經(jīng)樹(shù)突上的纖毛是嗅覺(jué)的感受器。
真核生物的鞭毛不同于細(xì)菌的鞭毛，其具有和纖毛類(lèi)似的結(jié)構(gòu)和組裝機(jī)制，為了研究的便利，真核生物的鞭毛也常稱(chēng)為纖毛。衣藻是一種單細(xì)胞綠藻，具有兩根鞭毛，是纖毛研究的常用模式生物。纖毛突出于胞外，而蛋白質(zhì)合成在胞質(zhì)，那么在纖毛組裝時(shí)，參與纖毛組裝的蛋白是如何運(yùn)輸?shù)?？上世紀(jì)90年代，Rosenbaum等首先在衣藻的鞭毛中發(fā)現(xiàn)一種雙向的蛋白質(zhì)運(yùn)輸系統(tǒng)，稱(chēng)為“鞭毛內(nèi)運(yùn)輸”（Intraflagellar Transport, IFT）。該系統(tǒng)非常保守，參與了包括人類(lèi)在內(nèi)的幾乎所有生物的纖毛組裝。IFT的機(jī)制包括向纖毛頂端運(yùn)輸（正向運(yùn)輸）的驅(qū)動(dòng)蛋白kinesin-II，向纖毛基部運(yùn)輸（反向運(yùn)輸）的動(dòng)力蛋白IFT dynein以及和馬達(dá)蛋白相結(jié)合的IFT蛋白復(fù)合物 （見(jiàn)圖例）。IFT蛋白復(fù)合物作為載體裝運(yùn)纖毛組分包括信號(hào)分子，其可分離為兩個(gè)復(fù)合物IFT-A和IFT-B。在正向運(yùn)輸中，馬達(dá)蛋白和IFT蛋白復(fù)合物是如何互作的，機(jī)制尚不明確。
2020年12月28日，清華大學(xué)生科院潘俊敏課題組在EMBO J雜志上發(fā)表文章: IFT54與馬達(dá)蛋白kinesin-II 和IFT dynein直接互作調(diào)控正向的“鞭毛內(nèi)運(yùn)輸” （IFT54 directly interacts with kinesin-II and IFT dynein to regulate anterograde intraflagellar transport）， 揭示了在正向IFT中，IFT蛋白復(fù)合物如何同馬達(dá)蛋白互作，從而保證IFT機(jī)制的正常運(yùn)行。
IFT54是IFT-B的一個(gè)組分，其具有N端的CH domain和C端的coiled-coil domain, 研究者發(fā)現(xiàn)，衣藻IFT54在這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間存在三段保守序列，其中261-275氨基酸片段的缺失抑制IFT dynein進(jìn)入纖毛，導(dǎo)致反向運(yùn)輸缺陷，引起IFT蛋白復(fù)合物在纖毛頂端積累；而342-356氨基酸片斷的缺失，則抑制IFT的正向運(yùn)輸，導(dǎo)致IFT蛋白復(fù)合物在纖毛基部的積累，同時(shí)顯著影響纖毛的組裝（見(jiàn)圖例）。那么IFT54的缺失突變所產(chǎn)生的性狀是由于突變直接影響了其與馬達(dá)蛋白的互作，還是影響了IFT-B復(fù)合物的構(gòu)象而間接起作用的呢？他們證明了IFT54和kinesin-II 以及IFT dynein的組分D1bLIC直接互作，并且這種互作關(guān)系在人類(lèi)細(xì)胞中是保守的。在后續(xù)的工作，需要分析IFT54的結(jié)構(gòu)，闡釋其通過(guò)何種構(gòu)像確保其同時(shí)和兩個(gè)馬達(dá)互作。本項(xiàng)工作的第一作者為朱欣博士和王介玲同學(xué)，通訊作者為潘俊敏教授；李淑芬博士和美國(guó)佐治亞大學(xué)的Karl Lechtreck教授也參與了研究工作。本研究得到了科技部，國(guó)家基金委，清華-北大生命中心、青島國(guó)家海洋實(shí)驗(yàn)室以及美國(guó)NIH的贊助。
圖例：IFT54同驅(qū)動(dòng)蛋白kinesin-II 和IFT dynein直接互作。Kinesin-II 負(fù)責(zé)IFT的正向運(yùn)輸，即纖毛基部到頂端的運(yùn)輸；IFT dynein參與IFT的反向運(yùn)輸，即纖毛頂端到基部的運(yùn)輸。在IFT的正向運(yùn)輸過(guò)程中，IFT54與馬達(dá)蛋白kinesin-II和IFT dynein同時(shí)互作，確保IFT的正常進(jìn)行。缺失IFT54 261-275片段，IFT dynein 不能同IFT復(fù)合物結(jié)合，導(dǎo)致IFT dynein不能進(jìn)入纖毛，反向運(yùn)輸受阻，最終導(dǎo)致IFT蛋白復(fù)合物在纖毛頂端積累；而缺失IFT54 342-356片段干預(yù)kinesin-II的運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而抑制IFT的正向運(yùn)輸，導(dǎo)致IFT蛋白復(fù)合物在纖毛基部積累，纖毛不能正常組裝，形成極短的纖毛。
論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2020105781
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