頡偉研究組在《自然-遺傳》雜志發(fā)表長(zhǎng)文 報(bào)道哺乳動(dòng)物早期胚胎譜系特異表觀基因組的建立過程及動(dòng)態(tài)調(diào)控
2017年12月5日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉研究組在《自然-遺傳》期刊（Nature Genetics）以長(zhǎng)文形式發(fā)表了題為《小鼠早期胚胎發(fā)育譜系分化過程中表觀基因組動(dòng)態(tài)調(diào)控》（Dynamic epigenomic landscapes during early lineage specification in mouse embryos）的研究論文，系統(tǒng)報(bào)道了哺乳動(dòng)物早期譜系分化過程中表觀遺傳信息是如何建立和動(dòng)態(tài)調(diào)控的。
?哺乳動(dòng)物的器官及組織均是由一個(gè)全能性受精卵不斷分裂和分化而形成的。在受精后，很多親代的表觀遺傳信息如DNA甲基化等會(huì)被擦除，而子代的表觀基因組隨之重新建立。包括頡偉實(shí)驗(yàn)室等研究組前期的工作證明組蛋白修飾在胚胎著床前同樣大部分也會(huì)被擦除。在早期胚胎發(fā)育過程中，子代表觀遺傳信息如何建立并參與調(diào)控細(xì)胞分化發(fā)育是個(gè)體發(fā)育研究的基本問題之一。然而由于實(shí)驗(yàn)材料的稀缺和細(xì)胞譜系分離的困難，人們對(duì)早期胚胎中細(xì)胞命運(yùn)決定過程中表觀遺傳信息的建立和動(dòng)態(tài)調(diào)控知之甚少。
本研究中，研究者仔細(xì)分離了小鼠胚胎著床前后（E3.5至E7.5）發(fā)育過程中分化出的11種組織，并研究了該譜系分化過程中的轉(zhuǎn)錄動(dòng)態(tài)變化。同時(shí)，利用前期與新加坡A*STAR研究所合作實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的少量DNA建庫方法（TELP），研究者成功建立了一種全基因組單堿基分辨率甲基化檢測(cè)方法，STEM-seq。以此為基礎(chǔ)，研究者獲得了以上組織單堿基測(cè)序精度全基因組甲基化圖譜（圖1）。研究發(fā)現(xiàn)，CG和CH甲基化位點(diǎn)均存在親本及譜系特異甲基化重建模式。其中胚內(nèi)及胚外組織的甲基化水平在關(guān)鍵調(diào)控因子啟動(dòng)子及DNA甲基化谷（DNA methylation valley）區(qū)域出現(xiàn)顯著差異。另外，利用實(shí)驗(yàn)室前期開發(fā)的高靈敏染色質(zhì)三維構(gòu)象捕捉方法sisHi-C，研究人員檢測(cè)了早期胚胎發(fā)育過程中不同譜系染色質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)著床前胚胎父本基因組去甲基化以及著床后胚外組織甲基化重建模式均與染色體高級(jí)結(jié)構(gòu)區(qū)間（compartment）高度相關(guān)。而在后期的原腸運(yùn)動(dòng)過程中，不同胚層間甲基化動(dòng)態(tài)調(diào)控主要發(fā)生在局部區(qū)域。通過尋找這些甲基化動(dòng)態(tài)變化區(qū)域，研究者鑒定了這個(gè)時(shí)期可能的基因表達(dá)調(diào)控元件如增強(qiáng)子以及潛在的調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子。最后，研究人員發(fā)現(xiàn)胚胎著床后甲基化重建過程以及譜系差異甲基化在體外發(fā)育的胚胎中可以較好的重現(xiàn)，提示這個(gè)過程并不完全依賴于胚胎的母體著床。綜上所述，以上研究系統(tǒng)地揭示了哺乳動(dòng)物中早期胚胎譜系分化及細(xì)胞命運(yùn)決定過程中表觀遺傳信息的建立和動(dòng)態(tài)調(diào)控過程。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉研究員為本文通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院博士研究生張宇，CLS項(xiàng)目博士生向云龍，科研助理尹強(qiáng)宗及CLS項(xiàng)目博士生杜振海為本文第一作者，新加坡A*STAR分子細(xì)胞生物學(xué)研究所徐豐課題組及成員彭旭在該工作中做出了重要貢獻(xiàn)。合作實(shí)驗(yàn)室還包括中科院動(dòng)物所李磊課題組及美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院王建龍課題組。課題得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心和生物醫(yī)學(xué)測(cè)試中心基因測(cè)序平臺(tái)的大力協(xié)助和支持。該研究獲得了國家重點(diǎn)專項(xiàng)研發(fā)計(jì)劃、國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）、國家自然科學(xué)基金、生命科學(xué)聯(lián)合中心、美國國立衛(wèi)生研究院、新加坡A*STAR生物醫(yī)學(xué)研究基金、美國霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所經(jīng)費(fèi)支持。
圖1. a,?小鼠胚胎E3.5至E7.5早期胚胎發(fā)育譜系分化示意圖。b,小鼠早期胚胎Hoxa基因簇附近甲基化分布情況。c,?模式圖顯示受精卵至E7.5天早期譜系分化過程中甲基化動(dòng)態(tài)變化。圖片摘自Zhang?et al.,?Nature Genetics, 2017.
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論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41588-017-0003-x
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