劉萬(wàn)里研究組在《Cell Reports》發(fā)表論文，報(bào)道B細(xì)胞受體跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和B淋巴細(xì)胞免疫活化的新進(jìn)展
2017年11月28日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉萬(wàn)里研究組在《Cell Reports》期刊在線發(fā)表了題為《PIP2和PIP3平衡以及Dock2的招募和活化調(diào)控B細(xì)胞抗原受體微簇體成熟》（Growth of B cell receptor microclusters is regulated by PIP2?and PIP3?equilibrium and Dock2 recruitment and activation）的研究論文，報(bào)道介導(dǎo)B細(xì)胞受體微簇體成熟的精細(xì)分子機(jī)制，揭示B細(xì)胞受體跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和B淋巴細(xì)胞活化新機(jī)制，為相關(guān)免疫疾病的研究提供新的理論依據(jù)。
B淋巴細(xì)胞作為抗體免疫應(yīng)答過(guò)程中的重要參與者，維系著人類的健康。B細(xì)胞的免疫活化是啟動(dòng)體液免疫的關(guān)鍵步驟。B淋巴細(xì)胞的免疫活化進(jìn)程在其質(zhì)膜表面的B細(xì)胞受體（BCR）識(shí)別外來(lái)病原體抗原后快速啟動(dòng)，具有瞬時(shí)性和高度動(dòng)態(tài)性特點(diǎn)，一直是免疫學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。BCR識(shí)別抗原后寡聚化形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)微簇體，聚集在抗原刺激極性界面，形成免疫突觸，構(gòu)成免疫活化連續(xù)性觸發(fā)平臺(tái)，負(fù)責(zé)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及抗原攝取?；诳乖碳ひ鸬腂細(xì)胞受體微簇體的生長(zhǎng)是B細(xì)胞活化的核心分子事件，但是這一過(guò)程中的分子機(jī)制目前研究尚未完善。本研究利用基因修飾細(xì)胞系、小鼠原代B細(xì)胞、人外周血B細(xì)胞和自身免疫疾病相關(guān)細(xì)胞等實(shí)驗(yàn)材料結(jié)合分子免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)以及高精度活細(xì)胞成像等實(shí)驗(yàn)方法，揭示了抗原刺激后B細(xì)胞內(nèi)部信號(hào)分子PTEN，Dock2，PIP2以及PIP3調(diào)控B細(xì)胞BCR微簇體成熟的精細(xì)分子機(jī)制。
該論文發(fā)現(xiàn)PI3K調(diào)控的PIP3的產(chǎn)生調(diào)控BCR微簇體的生長(zhǎng)，同時(shí)PTEN的精準(zhǔn)膜定位及其脂質(zhì)磷酸酶活性介導(dǎo)PTEN對(duì)這一過(guò)程進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)。更進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，依賴于PIP3的招募作用而聚集并且活化的鳥(niǎo)苷酸交換因子Dock2能夠通過(guò)調(diào)控F-actin細(xì)胞骨架的排布影響B(tài)CR微簇體的生長(zhǎng)，進(jìn)而影響B(tài)細(xì)胞活化。缺失Dock2的B細(xì)胞免疫突觸形成嚴(yán)重受損，進(jìn)一步揭示了Dock2通過(guò)調(diào)控B細(xì)胞骨架來(lái)調(diào)控B細(xì)胞免疫突觸形成。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞特異性缺失PTEN的小鼠接受抗原免疫后抗體應(yīng)答水平顯著增強(qiáng)。最后，在對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的樣品研究中，發(fā)現(xiàn)與健康人相比，SLE患者的B細(xì)胞受到抗原刺激后會(huì)形成更大的BCR微簇體。研究發(fā)現(xiàn)這一表型受到SLE患者B細(xì)胞中下調(diào)表達(dá)的PTEN蛋白以及過(guò)度磷酸化的PI3K的調(diào)控。這些研究成果為B淋巴細(xì)胞的免疫識(shí)別、免疫活化和免疫調(diào)節(jié)研究提供了新的研究思路，幫助人們進(jìn)一步理解自身免疫疾病，從而對(duì)探索相關(guān)疾病的致病機(jī)理、以及藥物疫苗研發(fā)等重要工作提供新的理論依據(jù)。
劉萬(wàn)里研究員課題組一直致力于使用新型的高速高分辨率的活細(xì)胞單分子熒光成像技結(jié)合傳統(tǒng)的分子免疫學(xué)、生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究手段，對(duì)B淋巴細(xì)胞的免疫活化及相關(guān)疾病的分子機(jī)制進(jìn)行研究。繼該課題組于2015年在《Nature Communications》和《eLife》，2016年在《PNAS》和《Journal of Experimental Medicine》，2017年在《eLife》和《Science Immunology》, 以及在《The Journal of Immunology》(2013, 2014和2017年)發(fā)表一系列論文報(bào)道淋巴細(xì)胞免疫活化的細(xì)胞生物學(xué)研究后，這一新成果是他們對(duì)該領(lǐng)域的新貢獻(xiàn)。劉萬(wàn)里研究員為本文的通訊作者，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生王靜為本文的第一作者。本研究涉及基因修飾小鼠脾臟B細(xì)胞和自身免疫疾病病人外周血B細(xì)胞等實(shí)驗(yàn)材料，因此在研究過(guò)程中得到了北京大學(xué)人民醫(yī)院栗占國(guó)教授和孫曉麟副教授、北京協(xié)和醫(yī)院鄭文杰教授的大力支持。該研究由國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所和清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心提供經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(17)31597-8
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