黃湧課題組發(fā)展基于“瞬間穩(wěn)態(tài)”的不對稱質子遷移策略制備β-手性酰胺
酰胺是合成化學中的核心官能團，它不但能夠介導多樣性雜環(huán)骨架的構建，亦廣泛存在于生物活性分子及藥物骨架中。其中，利用手性酰胺片段修飾的多肽可以降低其極性，提高代謝穩(wěn)定性及穿膜性，成為一類重要的天然氨基酸殘基替代單元。β-手性酰胺化合物通常通過強還原性條件制備：有機金屬試劑的不對稱邁克爾加成，或是不飽和酰胺的不對稱氫化反應，對含有金屬配位能力的雜原子底物的反應適用性低。
北京大學深圳研究生院黃湧課題組致力于發(fā)展仿生質子遷移策略，通過對“最小親電試劑”——質子的精準時空調控，發(fā)展高效手性片段的合成。此前，該課題組基于這一思路，發(fā)展了基于質子遷移催化的首個氮雜卡賓“非共價催化模型”，成功實現(xiàn)了碳-碳、碳-硫及碳-氮鍵的不對稱構建（Nat. Commun. 2014, 5, 3437; Chem. Sci. 2015, 6, 4184; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15414）。在此基礎上，研究小組進一步發(fā)展了不對稱β-質子化反應，實現(xiàn)了烯醛的不對稱氫酯化反應（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7045; Chem. Commun., 2018, 54, 1473）。近日，研究團隊為了解決堿性胺對質子遷移的干擾問題，設計了“瞬間穩(wěn)態(tài)酰胺中間體”（transient acyl trap），發(fā)展了基于氮雜卡賓催化的仿生不對稱質子遷移，高效構建了β-酰胺等一系列手性羧酸衍生物，成果在線發(fā)表于《德國應用化學》，題為“Enantioselective hydroamidation of enals by trapping of a transient acyl species”（Angew. Chem. Int. Ed. 2018. DOI: 10.1002/anie.201803556）。
“瞬間穩(wěn)態(tài)”的不對稱質子遷移策制備β-手性羰基化合物
為了同時獲得高不對稱β-質子化和具有一定穩(wěn)定性的活性?；虚g體，反應體系對“瞬間穩(wěn)態(tài)”試劑的酸性和親核性有著嚴格的要求。通過系統(tǒng)的反應變量研究，研究小組發(fā)現(xiàn)，以氨基茚醇衍生的三氮唑為卡賓前體，橋頭胺鹽為質子梭，咪唑（或者咔唑）為“瞬間穩(wěn)態(tài)”試劑，能夠獲得具有高度光學活性的β-手性?；?ldquo;穩(wěn)態(tài)”中間體，并可以被脂肪胺、芳香胺、肼、酰肼、醇、過氧醇、酚、水及硫醇等一系列親核試劑原位捕獲，生成廣泛的β-手性羧酸衍生物。這些產物可以迅速構建手性雜環(huán)片段，并對多肽進行N端修飾。
氮雜卡賓介導的不對稱氫化酰胺化
以上工作由北京大學深圳研究生院黃湧教授/陳杰安副研究員與南京大學趙勁教授共同指導，由博士研究生袁鵬飛完成，依托于省部共建腫瘤化學基因組學國家重點實驗室，得到了國家自然科學基金委員會、中國博士后特別資助項目以及深圳市科技創(chuàng)新委員會的資助。(文字：陳杰安/袁鵬飛）
全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201803556
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