生命學(xué)院潘俊敏和梁鑫課題組合作在eLife報(bào)道馬達(dá)蛋白Kinesin-II對(duì)纖毛長(zhǎng)度的調(diào)控
2020年10月28日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院潘俊敏和梁鑫課題組合作，在eLife期刊上在線發(fā)表了題為“馬達(dá)蛋白kinesin-II參與“鞭毛內(nèi)運(yùn)輸”與纖毛長(zhǎng)度調(diào)控的功能解析” (Functional Exploration of Heterotrimeric Kinesin-II in IFT and Ciliary Length Control in Chlamydomonas)的研究論文。該論文揭示了kinesin-II異源三聚體的組成特性對(duì)于“鞭毛內(nèi)運(yùn)輸”（Intraflagellar Transport，IFT）的必要性，同時(shí)探討了該類分子馬達(dá)的運(yùn)動(dòng)速度在纖毛長(zhǎng)度調(diào)控中的作用。
纖毛（亦稱鞭毛）是以微管為結(jié)構(gòu)骨架，由纖毛膜包被且突出于細(xì)胞表面的細(xì)胞器，普遍存在于真核生物中，主要參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及各類信號(hào)傳導(dǎo)過程。纖毛結(jié)構(gòu)和功能的異常會(huì)導(dǎo)致一系列的疾病（即纖毛?。?，例如腎囊腫、視網(wǎng)膜退化、男性不育、多指癥、內(nèi)臟翻轉(zhuǎn)等。 “鞭毛內(nèi)運(yùn)輸”（IFT）是組裝纖毛并維持其長(zhǎng)度的關(guān)鍵細(xì)胞生物學(xué)過程。因此，對(duì)IFT過程及其在纖毛長(zhǎng)度控制中的作用對(duì)基礎(chǔ)細(xì)胞生物學(xué)的探索及相關(guān)疾病的機(jī)理研究有重大意義。
在本篇論文中，研究者們首先發(fā)現(xiàn)kinesin-II形成的異源馬達(dá)蛋白二聚體結(jié)構(gòu)是其正常行使IFT功能所必須的，缺失任何一個(gè)馬達(dá)蛋白亞基將導(dǎo)致整個(gè)馬達(dá)復(fù)合物不穩(wěn)定從而降解。同時(shí)，這種異源二聚體的結(jié)構(gòu)也是kinesin-II結(jié)合IFT蛋白復(fù)合物及其他非馬達(dá)蛋白亞基的必要條件，而這些蛋白之間的相互作用是kinesin-II行使IFT功能所必需的。同時(shí)，研究者們也注意到不同生物體中kinesin-II馬達(dá)分子所驅(qū)動(dòng)的IFT的速度變化較大，例如衣藻中IFT的速度約為2 μm/s，而哺乳動(dòng)物細(xì)胞約為0.5 μm/s左右。有趣的是，IFT速度的差別也伴隨著纖毛長(zhǎng)度的差異，例如衣藻的纖毛較長(zhǎng)（~12 μm），而哺乳動(dòng)物細(xì)胞的纖毛較短（~4 μm）。那么，馬達(dá)蛋白的運(yùn)動(dòng)速度是否及如何參與纖毛長(zhǎng)度的控制呢？通過構(gòu)建人源和衣藻源的嵌合kinesin-II，研究者們制作了具有慢速IFT的衣藻品系（速度降低了3倍）。有趣的是，該嵌合突變體衣藻能夠組裝纖毛，而且纖毛的長(zhǎng)度僅降低了15%，說明IFT過程中分子馬達(dá)的速度與纖毛長(zhǎng)度之間具有非線性的調(diào)控關(guān)系。為了進(jìn)一步明確二者之間的調(diào)控機(jī)制，研究者們發(fā)展了纖毛長(zhǎng)度控制的數(shù)理模型，模擬結(jié)果發(fā)現(xiàn)分子馬達(dá)及纖毛組裝相關(guān)蛋白（例如微管）進(jìn)入纖毛的有限性是控制纖毛長(zhǎng)度的決定因素，也是馬達(dá)速度和纖毛長(zhǎng)度之間非線性關(guān)系的根本原因。該研究系統(tǒng)的探索了kinesin-II馬達(dá)分子的結(jié)構(gòu)、功能并首次研究了馬達(dá)速度在纖毛長(zhǎng)度控制中的貢獻(xiàn)，為深入理解類似纖毛等細(xì)胞器的尺寸和結(jié)構(gòu)控制提供了新的見解。
該論文的工作中涉及單分子成像，衣藻活細(xì)胞成像，電子顯微成像及數(shù)理建模等多項(xiàng)技術(shù)合作及多學(xué)科交叉，主要工作由潘俊敏研究組李淑芬（第一作者）和陶慧（博士生），梁鑫課題組陳衛(wèi)（博士生）及英國(guó)?？巳卮髮W(xué)Kirsty Y Wan研究員共同完成。潘俊敏教授和梁鑫研究員為本文的共同通訊作者。本工作的開 展獲得了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家基金委，清華-北大生命聯(lián)合中心以及Global Challenges Research Fund of the Academy of Medical Science的贊助。
圖一，構(gòu)建人源和衣藻源嵌合kinesin-II研究馬達(dá)蛋白速度改變對(duì)纖毛長(zhǎng)度的調(diào)控。
論文鏈接：https://elifesciences.org/articles/58868
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