清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉研究組和中科院生物物理所朱冰研究組合作發(fā)現(xiàn)DNA甲基化穩(wěn)定且可塑性遺傳的機(jī)制
2020年7月20日，清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉研究組與中國科學(xué)院生物物理研究所朱冰研究組通過緊密合作，在《自然-遺傳》期刊以長文形式發(fā)表了題為“不精確DNMT1與臨近區(qū)域依賴修正機(jī)制促進(jìn)穩(wěn)定且可塑表觀遺傳”（Imprecise DNMT1 activity coupled with neighbor-guided correction enables robust yet flexible epigenetic inheritance）的研究論文，闡明表觀遺傳修飾在并不精確的維持機(jī)制作用下如何維持穩(wěn)定遺傳的基本機(jī)理。這一重要研究發(fā)現(xiàn)了不精確的DNMT1甲基化活性（包括從頭甲基化活性與并不完美的甲基化維持活性）能導(dǎo)致隨機(jī)DNA甲基化“突變”（epimutations）。然而這些“表觀遺傳突變”在細(xì)胞傳代過程中傾向于進(jìn)行自我修復(fù)。有趣的是，該修復(fù)可能正是通過DNMT1的不精準(zhǔn)活性。并且這種不精準(zhǔn)活性還能完成對(duì)不同起始甲基化水平的穩(wěn)定遺傳，進(jìn)而同時(shí)實(shí)現(xiàn)表觀修飾的可塑性和可遺傳性（robust yet flexible epigenetic inheritance）。這樣一套表觀遺傳可塑性遺傳機(jī)制的核心是基于對(duì)鄰近區(qū)域甲基化水平敏感的DNMT1活性的“調(diào)節(jié)-穩(wěn)定”系統(tǒng)（neighbor-guided correction）。研究人員相信類似系統(tǒng)可能在表觀遺傳修飾的傳遞過程中廣泛存在。
在細(xì)胞分裂復(fù)制的過程中，基因組信息會(huì)傳遞給子代細(xì)胞，同時(shí)表觀遺傳修飾信息會(huì)傳遞給子代細(xì)胞以維持細(xì)胞的狀態(tài)。與基因組不同的是，表觀遺傳在代間的傳遞是不精確卻穩(wěn)定的，并且具有高度的可塑性，能夠適應(yīng)并維持不同的起始的表觀狀態(tài)。這些特性使得表觀基因組能夠隨著細(xì)胞命運(yùn)的轉(zhuǎn)變而改變并最終幫助維持細(xì)胞特定的狀態(tài)。然而，表觀遺傳的穩(wěn)定傳遞是如何實(shí)現(xiàn)的至今仍然知之甚少。在該研究中，研究人員建立了一種“DNMT1-only”的小鼠胚胎干細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)DNMT1-only單細(xì)胞克隆群體細(xì)胞DNA甲基化仍然呈現(xiàn)內(nèi)部細(xì)胞的異質(zhì)性。同時(shí)，該甲基化組仍然能夠在細(xì)胞擴(kuò)增及分化過程中穩(wěn)定地傳遞。進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示：1）DNMT1具有不精確的甲基化維持活性和低水平從頭甲基化活性，導(dǎo)致自發(fā)“表觀遺傳突變”的產(chǎn)生；2）這些表觀遺傳突變?cè)诩?xì)胞擴(kuò)增過程中傾向于被一種臨近區(qū)域甲基化水平敏感的修正機(jī)制所修復(fù)；3）在這種臨近區(qū)域甲基化水平依賴的修正系統(tǒng)中，DNMT1的鄰近區(qū)域敏感的從頭甲基化活性與甲基化維持活性發(fā)揮了重要作用；4）模擬計(jì)算結(jié)果和全基因組單堿基分辨率從頭甲基化及維持活性圖譜進(jìn)一步證實(shí)DNMT1的從頭甲基化活性與鄰近區(qū)域的甲基化水平相關(guān)。最后，研究人員發(fā)現(xiàn)基因組中不同區(qū)域具有不同的DNMT1從頭甲基化和維持活性，比如H3K9me2/3富集的區(qū)域具有更高水平的從頭甲基化活性，CpG島區(qū)域則具有較低的甲基化維持活性及從頭甲基化活性，進(jìn)而提供了基因組不同調(diào)控序列上不同甲基化水平維持的新機(jī)制。綜上所述，該工作系統(tǒng)地研究了表觀修飾如何在不精確遺傳模式下實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定且可塑性遺傳，發(fā)現(xiàn)了表觀修飾臨近區(qū)域依賴的修正新機(jī)制，為理解表觀遺傳修飾的遺傳以及不同調(diào)控元件上DNA甲基化的維持機(jī)制提供了新思路。
頡偉教授與朱冰研究員為本文的共同通訊作者，清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心博士后王秋軍、博士研究生于廣、中國科學(xué)院生物物理研究所明軒博士為本文共同第一作者。弗吉尼亞理工學(xué)院Hehuang Xie教授及Xiguang Xu同樣為課題研究做出了突出貢獻(xiàn)。該研究獲得了國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委杰出青年基金、北京市科技計(jì)劃、清華北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、美國霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所國際研究學(xué)者（HHMI International Research Scholar）以及中國科學(xué)院生物物理研究所的經(jīng)費(fèi)支持。該課題得到了清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)測(cè)試中心基因測(cè)序平臺(tái)以及計(jì)算平臺(tái)的大力協(xié)助和支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41588-020-0661-y
通過“臨近區(qū)域依賴修正機(jī)制”所介導(dǎo)的DNA甲基化穩(wěn)定且可塑性遺傳，該機(jī)制依賴于DNMT1從頭甲基化活性和不精確維持活性
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