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2020年4月29日，《自然》雜志在線發(fā)表了清華大學(xué)免疫學(xué)研究所祁海課題組、上海科技大學(xué)胡霽課題組、清華大學(xué)麥戈文腦科學(xué)研究所鐘毅課題組的合作研究，題目為《Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation》（“受行為影響的腦活動(dòng)調(diào)控體液免疫應(yīng)答”）（原文：  https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7）。該研究通過(guò)小鼠模型研究，發(fā)現(xiàn)了一條從大腦杏仁核和室旁核CRH神經(jīng)元到脾內(nèi)的神經(jīng)通路；這條通路選擇性地促進(jìn)疫苗接種引起的抗體免疫應(yīng)答，還可以通過(guò)響應(yīng)行為刺激，對(duì)免疫應(yīng)答進(jìn)行不同調(diào)控。據(jù)作者介紹，這是迄今發(fā)現(xiàn)的第一條解剖學(xué)明確、由神經(jīng)信號(hào)傳遞而非內(nèi)分泌激素介導(dǎo)的、中樞神經(jīng)對(duì)適應(yīng)性免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)控的通路，指出了神經(jīng)免疫學(xué)研究的一個(gè)新方向。

首先，作者開發(fā)了一種新型去除小鼠脾神經(jīng)的手術(shù)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷這種手術(shù)的小鼠在疫苗接種后所能產(chǎn)生的漿細(xì)胞（抗體分泌細(xì)胞）數(shù)量有明顯缺陷（圖1），暗示了脾神經(jīng)活動(dòng)對(duì)B細(xì)胞應(yīng)答有促進(jìn)作用。通過(guò)藥理學(xué)、遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)，他們繼而發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞表達(dá)乙酰膽堿a9受體是脾神經(jīng)介導(dǎo)的這種促進(jìn)作用不可或缺的。通過(guò)體內(nèi)細(xì)胞剔除實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)在腎上腺素能的脾神經(jīng)和需要感知乙酰膽堿的B細(xì)胞之間，最可能起到了“換元”作用的是新近發(fā)現(xiàn)的可感受去甲腎上腺素而分泌乙酰膽堿的T細(xì)胞。

圖1.去脾神經(jīng)手術(shù)降低疫苗接種后的漿細(xì)胞數(shù)量

進(jìn)一步，作者通過(guò)偽狂犬病毒逆行追蹤，發(fā)現(xiàn)脾神經(jīng)與室旁核（PVN）、中央杏仁核（CeA）有連接。這兩個(gè)區(qū)域的功能與應(yīng)激、恐懼反應(yīng)緊密相關(guān)，而兩處共有的一類神經(jīng)元是表達(dá)CRH（促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素）的神經(jīng)元。CRH神經(jīng)元是掌控垂體-腎上腺軸的上游神經(jīng)元，其激活可導(dǎo)致腎上腺大量釋放糖皮質(zhì)激素，調(diào)整機(jī)體應(yīng)激，抑制免疫系統(tǒng)活動(dòng)。這個(gè)已知抑制免疫的內(nèi)分泌功能，不能解釋作者看到的免疫增強(qiáng)的現(xiàn)象。但會(huì)不會(huì)CRH神經(jīng)元還可以直接操控脾神經(jīng)，通過(guò)神經(jīng)通路傳導(dǎo)免疫增強(qiáng)的信號(hào)來(lái)促進(jìn)漿細(xì)胞的產(chǎn)生呢？為檢驗(yàn)這一假說(shuō)，作者通過(guò)光遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)刺激CeA/PVN的CRH神經(jīng)元后幾秒鐘之內(nèi)就會(huì)記錄到脾神經(jīng)的電信號(hào)明顯加強(qiáng)，證明CeA/PVN與脾間的確有通路連接（圖2）。進(jìn)而，作者通過(guò)CRH神經(jīng)元?dú)?、DREADD化學(xué)遺傳學(xué)抑制及激活的方法，證明 CeA/PVN CRH神經(jīng)元活性對(duì)應(yīng)調(diào)控了脾內(nèi)B細(xì)胞應(yīng)答產(chǎn)生漿細(xì)胞的過(guò)程。

圖2. 光激活CeA/PVN中的CRH神經(jīng)元引發(fā)脾神經(jīng)活動(dòng)

自主神經(jīng)活動(dòng)可以受外界環(huán)境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經(jīng)軸從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答呢？作者通過(guò)監(jiān)測(cè)小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經(jīng)元活動(dòng)發(fā)現(xiàn)，一個(gè)他們新開發(fā)的“孤立高臺(tái)站立”（elevated platform standing，EPS）行為可以同時(shí)激活這兩個(gè)核團(tuán)的CRH神經(jīng)元。更重要的是，抗原接種后第二周里，每天經(jīng)歷這個(gè)行為范式兩次，小鼠抗原特異的抗體就可以增加~70%。這種行為增強(qiáng)抗體應(yīng)答的效果，依賴于CRH神經(jīng)元、依賴于脾神經(jīng)、并且需要B細(xì)胞表達(dá)的乙酰膽堿受體（圖3）。雖然高臺(tái)站立可以看做是一種應(yīng)激范式，但并非所有導(dǎo)致應(yīng)激狀態(tài)的行為都能增強(qiáng)免疫。作者測(cè)試了神經(jīng)生物學(xué)研究中常用的禁錮模型，發(fā)現(xiàn)這一范式更強(qiáng)烈而持久激活PVN的CRH神經(jīng)元，但抑制 CeA 的 CRH 神經(jīng)元，致使機(jī)體持續(xù)產(chǎn)生高水平的糖皮質(zhì)激素，對(duì)免疫應(yīng)答產(chǎn)生了抑制作用。

圖3. EPS通過(guò)腦-脾軸增強(qiáng)抗原接種后的抗體免疫應(yīng)答   

至此，作者在這項(xiàng)研究里鑒定、證明了一條對(duì)適應(yīng)性免疫具有增強(qiáng)功能的腦-脾神經(jīng)軸，揭示了 CRH 神經(jīng)元的雙重免疫調(diào)節(jié)功能——經(jīng)典已知的垂體-腎上腺神經(jīng)內(nèi)分泌免疫抑制作用和新發(fā)現(xiàn)的經(jīng)神經(jīng)環(huán)路直接作用于脾的免疫增強(qiáng)作用。過(guò)去的神經(jīng)免疫研究主要包括了免疫細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的作用，神經(jīng)信號(hào)對(duì)淋巴器官和屏障組織里固有免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、ILC等）的功能調(diào)節(jié)。剛剛發(fā)表的這一新工作，使我們認(rèn)識(shí)到淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答受到中樞-外周神經(jīng)環(huán)路的直接調(diào)控，以及通過(guò)行為調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的生物學(xué)基礎(chǔ)。

清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心2013級(jí)博士生張旭、清華生命科學(xué)學(xué)院2016級(jí)博士生雷博、上?？萍即髮W(xué)袁媛博士、清華PTN項(xiàng)目2016級(jí)博士生張厲是本文的共同第一作者。清華大學(xué)生命學(xué)院教授鐘毅，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授祁海和上海科技大學(xué)助理教授胡霽為本文的共同通訊作者。

支持該研究的科研基金包括：科技部（2018YFE0200300 祁海），國(guó)家自然科學(xué)基金委（81621002, 31830023 祁海；61890951, 61890950, 31671086 胡霽）。祁海課題組還受到北京市科委、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、北京市慢性病免疫學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的支持。鐘毅課題組受到清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華麥戈文腦科學(xué)研究院、蛋白質(zhì)科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的支持。另外，中國(guó)科學(xué)院武漢數(shù)學(xué)物理研究所徐福強(qiáng)課題組、清華大學(xué)藥學(xué)院廖學(xué)斌課題組、首都醫(yī)科大學(xué)孫文智課題組為本研究的順利開展和完成做出了重要貢獻(xiàn)。

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