生命學院時松海和史航課題組在《Nature》發(fā)文揭示中心體調(diào)控大腦皮層發(fā)育的嶄新機制
3月25日，清華大學生命科學學院、IDG-麥戈文腦科學研究院時松海教授和結(jié)構(gòu)生物學高精尖創(chuàng)新中心史航研究員課題組在《自然》（Nature）雜志在線發(fā)表了題為“中心體的錨定調(diào)控神經(jīng)前體細胞特性和大腦皮層的形成”（Centrosome anchoring regulates progenitor properties and cortical formation）的研究論文，首次揭示了中心體調(diào)控哺乳動物大腦皮層神經(jīng)前體細胞機械特性和分裂能力，進而影響大腦皮層的大小和折疊的嶄新機制。
放射狀膠質(zhì)細胞是大腦發(fā)育最為關(guān)鍵的一種神經(jīng)前體細胞，分裂產(chǎn)生大腦皮層幾乎所有的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞。所有動物細胞都有中心體，通常位于細胞核附近的細胞質(zhì)中。然而中心體在放射狀膠質(zhì)細胞內(nèi)的定位十分獨特，位于遠離細胞核的頂端細胞膜上，即腦室腔的表面上。這種獨特的亞細胞特征已被發(fā)現(xiàn)數(shù)十年，但其成因及功能一直令人困惑。
圖1. 中心體的頂端膜錨定調(diào)控神經(jīng)前體細胞機械特性和大腦皮層的大小及折疊。
時松海教授和史航研究員課題組采用基于透射電鏡成像的連續(xù)超薄切片技術(shù)，首次觀察到了放射狀膠質(zhì)細胞內(nèi)的中心體是通過附著在母體中心粒上的遠端附屬物（distal appendages）錨定在頂端細胞膜上的（圖1）。為了探索其分子調(diào)控機制和生理功能，研究人員在大腦皮層放射狀膠質(zhì)細胞內(nèi)特異性地去除了遠端附屬物的重要構(gòu)成蛋白CEP83，使得遠端附屬物無法形成，從而阻止中心體與細胞膜的連接。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，去除CEP83蛋白后，母體中心粒上不再形成遠端附屬物，中心體和頂端膜發(fā)生了微小的錯位，不再錨定在頂端膜上。進一步研究表明，中心體這一不足1微米的位移，不是通過影響初級纖毛的形成，而是破壞了頂端膜上特有的環(huán)狀微管結(jié)構(gòu)，導致頂端膜被拉伸、變硬。這一物理特性的改變引起了放射狀膠質(zhì)細胞內(nèi)機械敏感信號通路相關(guān)的YAP蛋白（Yes-associated protein）的過度激活，從而導致了放射狀膠質(zhì)細胞前期的過度擴增以及之后中間前體細胞的增多，最終使得大腦皮層神經(jīng)細胞顯著增加，體積擴大，并引發(fā)異常折疊。
該研究解決了長期以來關(guān)于放射狀膠質(zhì)細胞內(nèi)中心體特殊定位原因和作用的謎題，為研究神經(jīng)前體細胞行為和皮層發(fā)育調(diào)控提供了全新的角度。另外，中心體相關(guān)的許多突變都和小頭癥（microcephaly）緊密相關(guān)，然而該研究首次揭示了中心體蛋白突變導致大頭癥的機制。更重要的是，人類CEP83雙等位基因突變會導致腦室體積增大，智力障礙和小兒腎消耗癥，該研究為揭示人皮層形態(tài)和智力異常提供了重要線索。
康奈爾大學醫(yī)學院Wei Shao與清華大學生命科學學院的博士生楊嘉俊為本文共同第一作者。北京大學生命學院博士生賀明、清華大學生命學院博士生于翔宇、康奈爾大學醫(yī)學院Zhaohui Yang、紀念斯隆凱特琳癌癥研究中心Alexandra L. Joyner、Kathryn V. Anderson、Meng-Fu Bryan Tsou、紐約大學醫(yī)學院Choong Heon Lee、Jiangyang Zhang參與本文研究。清華大學時松海教授和史航研究員為本文共同通訊作者。本研究受到清華-北大生命聯(lián)合中心、北京市結(jié)構(gòu)生物學高精尖創(chuàng)新中心和生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、北京市卓越青年科學家、美國NIH、霍華德·休斯醫(yī)學研究所等項目的支持。
文章鏈接: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2139-6
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