生命學(xué)院姚駿課題組在PNAS合作發(fā)表論文報(bào)道雙相情感障礙發(fā)病機(jī)理的研究進(jìn)展
2020年2月10日，PNAS雜志以最新論文(Latest Article)的形式在線發(fā)表了由生命學(xué)院姚駿課題組和美國(guó)索爾克研究所的弗雷德？蓋奇(Fred Gage)課題組合作完成的題為“Synaptotagmin-7 (Syt7) 是小鼠中產(chǎn)生雙相樣精神行為異常的關(guān)鍵因素”(Synaptotagmin-7 is a key factor for bipolar-like behavioral abnormalities in mice) 的研究論文，系統(tǒng)闡述了他們?cè)诰窦膊⊙芯恐袠?gòu)建的全新思路, 并報(bào)道了他們根據(jù)這一架構(gòu)在雙相情感障礙發(fā)病機(jī)理研究中取得的進(jìn)展，為該病發(fā)病機(jī)理的深入研究開(kāi)辟了道路。
雙相情感障礙和其它主要精神疾病(例如精神分裂癥、自閉癥等)相比，目前基于易感基因和環(huán)境壓力的動(dòng)物模型尚無(wú)一個(gè)能夠表現(xiàn)出該病的核心癥狀，即躁狂和抑郁情緒的交替發(fā)作，因而，領(lǐng)域內(nèi)對(duì)雙相情感障礙機(jī)理的深入了解，長(zhǎng)期以來(lái)幾乎陷于停滯。易感基因在動(dòng)物模型上的驗(yàn)證失敗，也被認(rèn)為是支持雙相障礙(和其它精神疾病)的多基因致病假說(shuō)的主要證據(jù)。
姚駿課題組在前期工作中，采用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)對(duì)雙相障礙病人的海馬神經(jīng)元進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組和功能分析，發(fā)現(xiàn)了散發(fā)型病人盡管遺傳缺陷各不相同，但是分子和細(xì)胞水平缺陷卻高度一致的現(xiàn)象。因而，該類疾病的高遺傳率可能在于某一條關(guān)鍵分子機(jī)制出現(xiàn)障礙并能夠穩(wěn)定遺傳?；谶@一分析，姚駿課題組提出解釋雙相障礙致病的樹(shù)型機(jī)理假說(shuō)(圖一A)，從三個(gè)層面推導(dǎo)了雙相障礙發(fā)病的可能機(jī)理：1）在分子層面，某條給定的分子機(jī)制的缺陷是發(fā)病和遺傳的樞紐；2）在神經(jīng)環(huán)路層面，該分子通路缺陷在不同腦區(qū)和不同亞型神經(jīng)細(xì)胞中起作用，綜合形成高度復(fù)雜但又高度一致的雙相行為表型；3）在遺傳學(xué)層面，易感基因雖然各自功能不同，但最終都會(huì)通過(guò)某種方式影響該分子通路。基于這一模型，課題組將尋找假定關(guān)鍵的分子機(jī)制缺陷作為進(jìn)一步研究的突破口。
精神疾病的另一大特點(diǎn)是它往往與外周疾病并發(fā)。雙相障礙的主要外周并發(fā)癥是心血管疾病和糖尿病。雖然雙相障礙人群的糖尿病發(fā)病率只有10%，僅比正常人群的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)高兩倍，但是有胰島素代謝異常的病人比例卻高達(dá)40%。因此，課題組進(jìn)一步假設(shè)：該分子機(jī)制的缺陷可能在雙相情感障礙和代謝障礙中同時(shí)起關(guān)鍵作用，在腦中可能引發(fā)精神行為異常，在外周則可能引起代謝異常。重要的是，相對(duì)于精神疾病而言，學(xué)術(shù)領(lǐng)域?qū)ν庵芗膊〉牧私庖笍氐囟唷閷ふ壹俣P(guān)鍵的分子機(jī)制缺陷，課題組將目前已知的胰島素代謝和糖尿病相關(guān)基因與雙相病人神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果加以對(duì)比，將疑似基因的數(shù)量縮減到11個(gè)(圖一B)。通過(guò)在小鼠腦中進(jìn)行11個(gè)基因的敲低和行為學(xué)排查，課題組發(fā)現(xiàn)Syt7基因敲低可引起小鼠精神行為異常，因而是雙相障礙發(fā)病的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子。接下來(lái)，課題組對(duì)12個(gè)雙相障礙病人的干細(xì)胞分化神經(jīng)元、20個(gè)病人的血液樣本、以及Syt7 基因敲除小鼠進(jìn)行細(xì)致分析，確認(rèn)了Syt7表達(dá)在12個(gè)病人的干細(xì)胞分化神經(jīng)元中顯著下調(diào)、在病人血液中表達(dá)顯著下調(diào)，并且Syt7 敲除小鼠大部分出現(xiàn)了躁狂抑郁情緒的晝夜循環(huán)，少部分表現(xiàn)為持續(xù)躁狂或持續(xù)抑郁，并且行為表型能夠被臨床藥物治療(圖一C)。因而，Syt7所屬的分子通路的缺陷很可能是雙相情感障礙發(fā)病和遺傳的關(guān)鍵所在。
本文在討論部分指出，雙相情感障礙家系研究發(fā)現(xiàn)該病的遺傳率位居人類疾病前列，這與多基因致病假說(shuō)存在根本性矛盾；作為多基因假說(shuō)的主要證據(jù)，即遺傳學(xué)動(dòng)物模型的失敗，尚有多基因之外的不同解釋。例如：易感基因可能通過(guò)DNA-DNA遠(yuǎn)程相互作用影響遠(yuǎn)處靶基因的表達(dá)和功能，而非通過(guò)自身表達(dá)或功能異常來(lái)導(dǎo)致發(fā)病，然而動(dòng)物種屬間染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的巨大差異，導(dǎo)致了無(wú)法在動(dòng)物模型上模擬出人類細(xì)胞的這一變化。論文指出，這種可能性不僅在雙相障礙中、而且在其它“多基因”精神疾病中同樣可能存在。姚駿課題組2019年與美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的合作實(shí)驗(yàn)室發(fā)表的對(duì)人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化神經(jīng)元進(jìn)行染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)分析的論文，為這一假說(shuō)提供了依據(jù) (doi: 10.1038/s41588-019-0472-1)。
清華大學(xué)生命學(xué)院PI姚駿研究員和美國(guó)索爾克研究所的弗雷德？蓋奇(Fred Gage)教授為本文共同通訊作者。姚駿研究員于2019年獲Nature雜志評(píng)選的自然研究全球影響力獎(jiǎng)入圍獎(jiǎng)。生命學(xué)院博士后沈偉、王秋文和博士生劉要南為本文共同第一作者。王秋文博士曾獲2016年度中國(guó)石油獎(jiǎng)學(xué)金和2017年度國(guó)家獎(jiǎng)學(xué)金。廣州腦科醫(yī)院曹莉萍實(shí)驗(yàn)室、中科院北京基因組所米雙利實(shí)驗(yàn)室、江蘇省語(yǔ)言能力協(xié)同創(chuàng)新中心楊亦鳴教授、中科院心理所趙媚副研究員、清華大學(xué)生命學(xué)院隋森芳教授、鐘毅教授和王宏偉教授、美國(guó)加州大學(xué)圣迭戈分校的約翰？凱素(John Kelsoe)教授、以及加拿大戴爾豪斯大學(xué)馬?。堪栠_(dá)(Martin Alda)教授為本項(xiàng)研究工作做出了重要貢獻(xiàn)。本工作獲得了膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、科技部重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金、江蘇省語(yǔ)言能力協(xié)同創(chuàng)新中心以及清華—北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)支持。
原文鏈接: https://doi.org/10.1073/pnas.1918165117
圖一. BD發(fā)病的樹(shù)狀機(jī)理假說(shuō)和基于并發(fā)癥對(duì)比分析的疑似分子篩選
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