生命學(xué)院頡偉組和瑞士FMI生物醫(yī)學(xué)研究所Antoine H.F.M. Peters組合作發(fā)文報(bào)道小鼠卵子特殊染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)及其相關(guān)調(diào)控機(jī)制
2019年12月11日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉研究組與瑞士弗里德希-米斯科舍生物醫(yī)學(xué)研究所Antoine H.F.M. Peters研究組合作在《分子細(xì)胞》雜志（Molecular Cell）發(fā)表了題為“多梳家族蛋白調(diào)控小鼠卵子發(fā)生和早期胚胎發(fā)育過程中染色體三維結(jié)構(gòu)”（Polycomb group proteins regulate chromatin architecture in mouse oocytes and early embryos）的研究論文，報(bào)道了小鼠卵子中存在一種特殊的染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)（Polycomb Associating Domain，PAD)及其調(diào)控機(jī)制。
在真核生物中，線性的DNA通過多層級(jí)地折疊，以一定的三維結(jié)構(gòu)存在于細(xì)胞核中。正確的染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)在基因表達(dá)調(diào)控和細(xì)胞分裂等細(xì)胞生命活動(dòng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。哺乳動(dòng)物卵子發(fā)生中伴隨著劇烈的染色體高級(jí)結(jié)構(gòu)的重編程。比如伴隨小鼠卵泡發(fā)育，初級(jí)卵母細(xì)胞從相對(duì)松散、高度活躍轉(zhuǎn)錄的狀態(tài)逐漸轉(zhuǎn)化成轉(zhuǎn)錄沉默，染色體高度壓縮的狀態(tài)。然而，由于細(xì)胞數(shù)量和實(shí)驗(yàn)手段的限制，染色體三維結(jié)構(gòu)在小鼠卵子發(fā)生過程的多時(shí)期高分辨率的動(dòng)態(tài)變化過程仍然研究甚少。在這一工作中，研究人員利用sisHi-C技術(shù)，系統(tǒng)檢測(cè)了在小鼠卵子發(fā)生各個(gè)時(shí)期以及早期胚胎發(fā)育過程中染色體結(jié)構(gòu)。研究者發(fā)現(xiàn)，在原始生殖細(xì)胞（PGC）中，染色體三維結(jié)構(gòu)仍呈現(xiàn)為經(jīng)典狀態(tài)，具有清晰的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域（TADs）和區(qū)室結(jié)構(gòu)（compartment）。然而伴隨著卵泡的發(fā)育，完全生長(zhǎng)的初級(jí)卵母細(xì)胞（Full-grown oocytes, FGOs）出現(xiàn)了非經(jīng)典的特殊染色體三維結(jié)構(gòu)：經(jīng)典的區(qū)室結(jié)構(gòu)明顯減弱或消失，與此同時(shí)在近端區(qū)域出現(xiàn)了新的區(qū)室結(jié)構(gòu)。有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)這種相互作用區(qū)室結(jié)構(gòu)域與卵子中H3K27me3標(biāo)記區(qū)域高度吻合，因此將這一特殊的結(jié)構(gòu)域命名為“PAD (Polycomb associating domains)”，而相鄰的PAD的間隔區(qū)域則命名為“iPAD (inter-PAD)”。這一特殊的染色體結(jié)構(gòu)在初級(jí)卵母細(xì)胞發(fā)生生發(fā)泡破裂（Germinal vesicle break down, GVBD）時(shí)迅速消失，而受精后又特異性地呈現(xiàn)在早期胚胎的母本基因組中。母源特異性敲除Eed，PRC2（Polycomb Repressive Complex 2)的重要組成成分，并不會(huì)影響卵子中PAD結(jié)構(gòu)的建立，但是顯著阻礙了該結(jié)構(gòu)在小鼠早期胚胎中的重建。與之相對(duì)應(yīng)的，母源特異性敲除PRC1（Polycomb Repressive Complex 1）重要成分會(huì)使小鼠卵子中的PAD結(jié)構(gòu)嚴(yán)重衰減。此外，研究人員通過母源敲除粘連蛋白復(fù)合體（Cohesin）的重要組成成分Scc1，發(fā)現(xiàn)黏連蛋白復(fù)合體（Cohesin）不參與PAD結(jié)構(gòu)在小鼠卵子發(fā)生過程中的建立。最后，基因表達(dá)分析提示PAD結(jié)構(gòu)可能發(fā)揮著抑制基因轉(zhuǎn)錄的功能。綜上所述，這一工作揭示了小鼠卵子具有一種特殊染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)，并且多梳家族蛋白參與調(diào)控了該結(jié)構(gòu)的建立和維持。
圖1. 染色體三維結(jié)構(gòu)在小鼠卵子發(fā)生過程中的動(dòng)態(tài)變化
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉研究員和瑞士弗里德希-米斯科舍生物醫(yī)學(xué)研究所Antoine H.F.M. Peters研究員為本文共同通訊作者。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院CLS項(xiàng)目博士后杜振海，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院CLS項(xiàng)目博士后鄭輝，弗里德希-米斯科舍生物醫(yī)學(xué)研究所Yumiko K. Kawamura和清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院直博生張珂為本文共同第一作者。奧地利科學(xué)院分子生物技術(shù)研究所Johanna Gassler和Sean Powell，弗里德希-米斯科舍生物醫(yī)學(xué)研究所Evgeniy A. Ozonov和Nathalie Véron，清華大學(xué)生命學(xué)院CLS項(xiàng)目博士后徐倩華和林自力, 博士生許鍇、李麗佳和于廣，以及中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所博士生周茜也參與了該課題。合作實(shí)驗(yàn)室包括奧地利科學(xué)院分子生物技術(shù)研究所Kikue Tachibana組、日本九州大學(xué)醫(yī)學(xué)調(diào)控研究所Hiroyuki Sasaki組、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所孫青原組、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院那潔組、北京大學(xué)生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心孫育杰組以及北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所何愛彬組。課題得到了清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心的大力協(xié)助和支持。該研究獲得了國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）、北京市科技計(jì)劃、生命科學(xué)聯(lián)合中心、美國(guó)霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所國(guó)際研究學(xué)者（HHMI International Research Scholar) 、諾華研究基金會(huì)、歐洲研究顧問基金以及日本學(xué)術(shù)振興會(huì)基金的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(19)30840-8
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