清華大學(xué)生命學(xué)院陳柱成課題組在《科學(xué)》發(fā)表長(zhǎng)文闡述RSC復(fù)合物重塑染色質(zhì)的機(jī)理
2019年11月1日，清華大學(xué)生命學(xué)院陳柱成、北京大學(xué)生命學(xué)院高寧與美國(guó)猶他大學(xué)Bradley Cairns課題組在《科學(xué)》（Science）雜志上在線發(fā)表題為 《核小體結(jié)合狀態(tài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物RSC的結(jié)構(gòu)》（Structure of the RSC complex bound to the nucleosome）的研究論文。該工作解析了RSC-核小體復(fù)合物的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（整體分辨率7.1埃，核心區(qū)域3.0埃），揭示了RSC復(fù)合物對(duì)染色質(zhì)的重塑機(jī)理。
染色質(zhì)是遺傳信息的物質(zhì)載體。染色質(zhì)的形成可以有效壓縮DNA以適應(yīng)細(xì)胞空間的需要，但同時(shí)抑制了基因的表達(dá)。核小體是組成各級(jí)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的基本單位。染色質(zhì)重塑復(fù)合物（Chromatin remodeler）改變核小體位置和組成，對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行重塑，在基因表達(dá)、DNA復(fù)制與修復(fù)等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。RSC是酵母細(xì)胞的關(guān)鍵染色質(zhì)重塑復(fù)合物，調(diào)控酵母大部分基因的表達(dá)。RSC復(fù)合物包含15個(gè)亞基，其分子量在1MDa以上。盡管被廣泛研究，RSC如何組裝，如何滑動(dòng)核小體，打開(kāi)基因啟動(dòng)子的機(jī)理仍有賴于進(jìn)一步闡釋。
圖1 RSC-核小體復(fù)合物的整體結(jié)構(gòu)以及核小體識(shí)別模型
陳柱成實(shí)驗(yàn)室自建立起，對(duì)染色質(zhì)重塑過(guò)程進(jìn)行了系列深耕。曾經(jīng)報(bào)道染色質(zhì)重塑蛋白Snf2和ISWI在不同狀態(tài)下的結(jié)構(gòu) (Yan, Nature 2016; Liu, Nature 2017; Li, Nature 2019)。在這些研究基礎(chǔ)上，陳柱成與高寧、Bradley Cairns實(shí)驗(yàn)室合作，解析了RSC-核小體復(fù)合物的高分辨結(jié)構(gòu)，并對(duì)關(guān)鍵亞基進(jìn)行了功能研究。該結(jié)構(gòu)顯示，RSC分為三個(gè)功能模塊（圖1），即馬達(dá)模塊（Motor）、ARP模塊與底物招募模塊（SRM），這三個(gè)模塊由核心亞基Sth1串聯(lián)組成。與前期普遍認(rèn)為的“空腔-嵌入”模型不同，該工作發(fā)現(xiàn)RSC主要通過(guò)馬達(dá)與核小體相互作用，這支持了統(tǒng)一的ATP依賴的染色質(zhì)重塑模型。ARP模塊主要起到支架和調(diào)控馬達(dá)的作用。SRM包含三個(gè)底物招募葉片:DNA結(jié)合葉片（DB-lobe）、組蛋白尾肽結(jié)合葉片（HB-lobe）與核小體結(jié)合葉片（NB-lobe）。這些葉片在空間上被安置在它們對(duì)應(yīng)的底物附近，使它們能夠協(xié)同作用，結(jié)合核小體。這個(gè)工作闡明了RSC識(shí)別啟動(dòng)子的染色質(zhì)特征，定向移動(dòng)核小體，打開(kāi)啟動(dòng)子的機(jī)理。RSC的多個(gè)亞基在生物進(jìn)化過(guò)程中高度保守，RSC結(jié)構(gòu)的解析為理解人源復(fù)合物(PBAF)提供了模版。其中，在NB-lobe的Sfh1亞基被發(fā)現(xiàn)結(jié)合組蛋白H2A-H2B酸性區(qū)表面，促進(jìn)了RSC在體內(nèi)和體外的染色質(zhì)重塑活性，這提示Sfh1的同源蛋白INI1/ BAF47/SMARCB1突變?cè)斐啥喾N癌癥和神經(jīng)發(fā)育疾病的可能機(jī)理。
圖2 團(tuán)隊(duì)略影
清華大學(xué)2015級(jí)博士生葉佑丕（陳柱成課題組）、2014級(jí)博士吳昊（高寧組）為本文共同第一作者，博士生陳康靜（陳柱成課題組）、張文浩（鄧海騰課題組）參與了重要工作（圖2）。清華大學(xué)生命學(xué)院陳柱成教授、北京大學(xué)生命學(xué)院高寧教授以及美國(guó)猶他大學(xué)Bradley Cains教授為本文共同通訊作者。本課題由中國(guó)科技部，國(guó)家自然科學(xué)基金委提供經(jīng)費(fèi)支持，并得到清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心，北京市高精尖結(jié)構(gòu)生物學(xué)創(chuàng)新中心的資助。
全文鏈接：https://science.sciencemag.org/content/early/2019/10/30/science.aay0033
相關(guān)文獻(xiàn)：
https://www.nature.com/articles/nature20590
https://www.nature.com/articles/nature22036
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1029-2
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