最新研究成果 | 清華大學藥學院錢鋒課題組應邀在國際知名期刊發(fā)表主題為“針對胰腺癌CAF的藥物遞送”的綜述文章
時間：2021-04-09 00:21:01學院：藥學院學校：清華大學
2021年3月8日，清華大學藥學院錢鋒課題組應邀在藥物遞送領域的國際知名期刊《Advanced Drug Delivery Reviews》在線發(fā)表題為《靶向胰腺癌相關成纖維細胞的藥物遞送：機遇與困境》（Opportunities and delusions regarding drug delivery targeting pancreatic cancer-associated fibroblasts）的綜述論文，系統(tǒng)總結(jié)了胰腺癌腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關成纖維細胞（cancer associated fibroblast, CAF）的來源，分類，和復雜的生物學功能（詳見圖1）；總結(jié)了不同研究開發(fā)階段的CAF相關藥物靶點及相應的藥物候選物；梳理了針對胰腺癌CAF進行藥物遞送的核心要點、設計原則和關鍵挑戰(zhàn)；總結(jié)了潛在可能應用于各類CAF相關藥物的遞送系統(tǒng)，并對靶向CAF藥物遞送的未來研究方向進行了討論和展望。
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CAF的定義與來源
試圖準確定義CAF，是我們面臨的第一個難題。由于缺乏特異性生物標志物，對CAF的定義目前仍然沒有定論。在實際研究中，研究者們通常這樣描述CAF：位于腫瘤組織中；不表達上皮細胞，內(nèi)皮細胞和白細胞的標志物；具有細長的形態(tài)；沒有癌細胞中發(fā)現(xiàn)的基因突變。
由于CAF是一個來源復雜的，高度異質(zhì)性的群體，在缺乏特異性生物標志物的情況下，想要精確研究腫瘤發(fā)生過程中，CAF的來源、形成、招募和遷移也是一項極具挑戰(zhàn)的任務。通過分析已經(jīng)形成的CAF所表現(xiàn)出來的特征和功能，研究者們推測CAF可能來源于內(nèi)皮細胞、正常的纖維細胞、骨髓來源的間充質(zhì)干細胞，等。在胰腺癌中，胰腺星形細胞（Pancreatic stellate cell, PSC）被認為是CAF最重要的來源之一。
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胰腺癌CAF：腫瘤微環(huán)境中的多面手 ?
胰腺癌，因其預后極差而被人們稱為“癌癥之王”。腫瘤患者的臨床用藥已經(jīng)從最初的細胞毒藥物，逐步發(fā)展出選擇性更好的小分子靶向抑制劑和免疫療法；而胰腺癌的治療仍然嚴重依賴化療，對小分子靶向抑制劑和免疫療法的響應性非常低。研究者們認為高度纖維化、免疫抑制的腫瘤微環(huán)境是造成這一局面的重要原因。
CAF是胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的重要組分，它的重要性直觀地體現(xiàn)在數(shù)量上：胰腺癌的腫瘤細胞僅占腫瘤微環(huán)境的10-20%，外周被大量的CAF包圍；更體現(xiàn)上在功能上：CAF分泌多種生長因子、外泌體、氨基酸等支持腫瘤細胞的生長和代謝；分泌多種趨化因子和細胞因子抑制抗腫瘤免疫（如圖1）。正是由于CAF的重要功能，研究者們試圖通過干預CAF來重塑腫瘤微環(huán)境，解決胰腺癌的耐藥問題，并激活抗腫瘤免疫反應。
棘手的問題是，胰腺癌CAF是一個異質(zhì)性很高的群體。研究認為分布在TME中不同位置的CAF分屬不同亞群：緊鄰腫瘤細胞的CAF，表達高水平的α-SMA，被稱為肌成纖維細胞（myCAF）; 遠離腫瘤細胞的CAF，以分泌炎性因子為特征，被稱為炎性成纖維細胞（iCAF）。更重要的是，CAF的功能也表現(xiàn)出異質(zhì)性：胰腺癌中可能同時存在“腫瘤促進”和“腫瘤抑制”的亞群，已有研究表明在動物模型中完全清除myCAF會導致腫瘤進展加快；抑制myCAF增殖的小分子IPI-926在臨床實驗中也折戟沉沙。
圖1 胰腺癌CAF的來源、亞型和復雜功能
圖2.不同類型的藥物候選物以及潛在的藥物遞送系統(tǒng)
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原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X21000582
CAF的定義與來源
試圖準確定義CAF，是我們面臨的第一個難題。由于缺乏特異性生物標志物，對CAF的定義目前仍然沒有定論。在實際研究中，研究者們通常這樣描述CAF：位于腫瘤組織中；不表達上皮細胞，內(nèi)皮細胞和白細胞的標志物；具有細長的形態(tài)；沒有癌細胞中發(fā)現(xiàn)的基因突變。
由于CAF是一個來源復雜的，高度異質(zhì)性的群體，在缺乏特異性生物標志物的情況下，想要精確研究腫瘤發(fā)生過程中，CAF的來源、形成、招募和遷移也是一項極具挑戰(zhàn)的任務。通過分析已經(jīng)形成的CAF所表現(xiàn)出來的特征和功能，研究者們推測CAF可能來源于內(nèi)皮細胞、正常的纖維細胞、骨髓來源的間充質(zhì)干細胞，等。在胰腺癌中，胰腺星形細胞（Pancreatic stellate cell, PSC）被認為是CAF最重要的來源之一。
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胰腺癌CAF：腫瘤微環(huán)境中的多面手 ?
胰腺癌，因其預后極差而被人們稱為“癌癥之王”。腫瘤患者的臨床用藥已經(jīng)從最初的細胞毒藥物，逐步發(fā)展出選擇性更好的小分子靶向抑制劑和免疫療法；而胰腺癌的治療仍然嚴重依賴化療，對小分子靶向抑制劑和免疫療法的響應性非常低。研究者們認為高度纖維化、免疫抑制的腫瘤微環(huán)境是造成這一局面的重要原因。
CAF是胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的重要組分，它的重要性直觀地體現(xiàn)在數(shù)量上：胰腺癌的腫瘤細胞僅占腫瘤微環(huán)境的10-20%，外周被大量的CAF包圍；更體現(xiàn)上在功能上：CAF分泌多種生長因子、外泌體、氨基酸等支持腫瘤細胞的生長和代謝；分泌多種趨化因子和細胞因子抑制抗腫瘤免疫（如圖1）。正是由于CAF的重要功能，研究者們試圖通過干預CAF來重塑腫瘤微環(huán)境，解決胰腺癌的耐藥問題，并激活抗腫瘤免疫反應。
棘手的問題是，胰腺癌CAF是一個異質(zhì)性很高的群體。研究認為分布在TME中不同位置的CAF分屬不同亞群：緊鄰腫瘤細胞的CAF，表達高水平的α-SMA，被稱為肌成纖維細胞（myCAF）; 遠離腫瘤細胞的CAF，以分泌炎性因子為特征，被稱為炎性成纖維細胞（iCAF）。更重要的是，CAF的功能也表現(xiàn)出異質(zhì)性：胰腺癌中可能同時存在“腫瘤促進”和“腫瘤抑制”的亞群，已有研究表明在動物模型中完全清除myCAF會導致腫瘤進展加快；抑制myCAF增殖的小分子IPI-926在臨床實驗中也折戟沉沙。
圖1 胰腺癌CAF的來源、亞型和復雜功能
“遞送什么”：多樣的藥物靶點和藥物候選物?
藥物遞送工作有兩個方面的問題需要考慮：首先，我們選擇要遞送的藥物分子，然后考慮如何遞送所選的藥物分子。在設計任何藥物遞送策略之前，都需要先仔細考慮“遞送什么”的問題:諸多潛在的藥物靶標和候選藥物中，哪一個最有可能是正確的那個? 例如，由于CAF通過多種生物學機制導致耐藥性，我們必須先找到這其中最重要的核心機制，確定相應的CAF靶向藥物分子，才有希望增加胰腺癌對化療或免疫療法響應性。
隨著人們對CAF生物學機理的理解不斷深入，與CAF相關的藥物靶點相繼被發(fā)現(xiàn)。總體而言，針對CAF的治療策略根據(jù)其藥物靶點的位置不同可大致分為三類：第一，直接針對CAF。例如，據(jù)報道，某些化合物（例如反式維甲酸，維生素D類似物等）能夠以部分已知的機制調(diào)節(jié)CAF內(nèi)的多種細胞途徑，使活化的CAF逆轉(zhuǎn)為靜息狀態(tài)。其次，抑制負責CAF相關crosstalk的可溶性蛋白。例如，阻斷由CAF產(chǎn)生和分泌的、具有腫瘤促進或免疫抑制功能的細胞因子（例如CXCL12）。第三，抑制介導CAF相關crosstalk的細胞表面受體（例如CXCR4）。上述針對CAF的治療策略不斷有候選藥物分子在臨床前和臨床研究中被評估，遺憾的是，至今尚未有成功上市的藥物產(chǎn)品。
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“如何遞送”：靶向CAF藥物遞送的線索與困境
為了優(yōu)化藥物遞送的選擇性，開發(fā)安全有效的藥物，應根據(jù)選定的藥物分子的特性和需求設計藥物遞送策略。CAF相關的藥物候選物有不同的形式（可以是小分子或生物大分子），有著不同的藥理作用機理，藥代動力學性質(zhì)，藥學理化性質(zhì)（分子大小，溶解度和穩(wěn)定性等），作用靶標位置也各不相同（例如細胞外，細胞膜，細胞內(nèi)），這些都是在設計藥物遞送系統(tǒng)之前必須綜合考慮的關鍵因素。因此，不同的CAF靶向藥物需要“量身定制”的遞送系統(tǒng)。
根據(jù)一些臨床前和臨床研究發(fā)現(xiàn)，一些藥物遞送系統(tǒng)可能有腫瘤蓄積效果。胰腺癌的臨床藥物中有兩款使用了復雜藥物制劑技術(shù)：紫杉醇白蛋白納米粒和伊利替康脂質(zhì)體，這兩種劑型都被報道能夠增加藥物在腫瘤內(nèi)的蓄積或滯留（動物模型數(shù)據(jù)）。此外，也有一些實驗室階段的早期研究報道了可以在腫瘤微環(huán)境中選擇性釋放藥物或能被CAF選擇性內(nèi)吞的藥物遞送系統(tǒng)（如圖2），不過這些早期研究能否真正用于胰腺癌CAF的靶向藥物遞送還需在更臨床相關的動物模型中進一步評估。
藥物遞送工作有兩個方面的問題需要考慮：首先，我們選擇要遞送的藥物分子，然后考慮如何遞送所選的藥物分子。在設計任何藥物遞送策略之前，都需要先仔細考慮“遞送什么”的問題:諸多潛在的藥物靶標和候選藥物中，哪一個最有可能是正確的那個? 例如，由于CAF通過多種生物學機制導致耐藥性，我們必須先找到這其中最重要的核心機制，確定相應的CAF靶向藥物分子，才有希望增加胰腺癌對化療或免疫療法響應性。
隨著人們對CAF生物學機理的理解不斷深入，與CAF相關的藥物靶點相繼被發(fā)現(xiàn)。總體而言，針對CAF的治療策略根據(jù)其藥物靶點的位置不同可大致分為三類：第一，直接針對CAF。例如，據(jù)報道，某些化合物（例如反式維甲酸，維生素D類似物等）能夠以部分已知的機制調(diào)節(jié)CAF內(nèi)的多種細胞途徑，使活化的CAF逆轉(zhuǎn)為靜息狀態(tài)。其次，抑制負責CAF相關crosstalk的可溶性蛋白。例如，阻斷由CAF產(chǎn)生和分泌的、具有腫瘤促進或免疫抑制功能的細胞因子（例如CXCL12）。第三，抑制介導CAF相關crosstalk的細胞表面受體（例如CXCR4）。上述針對CAF的治療策略不斷有候選藥物分子在臨床前和臨床研究中被評估，遺憾的是，至今尚未有成功上市的藥物產(chǎn)品。
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“如何遞送”：靶向CAF藥物遞送的線索與困境
為了優(yōu)化藥物遞送的選擇性，開發(fā)安全有效的藥物，應根據(jù)選定的藥物分子的特性和需求設計藥物遞送策略。CAF相關的藥物候選物有不同的形式（可以是小分子或生物大分子），有著不同的藥理作用機理，藥代動力學性質(zhì)，藥學理化性質(zhì)（分子大小，溶解度和穩(wěn)定性等），作用靶標位置也各不相同（例如細胞外，細胞膜，細胞內(nèi)），這些都是在設計藥物遞送系統(tǒng)之前必須綜合考慮的關鍵因素。因此，不同的CAF靶向藥物需要“量身定制”的遞送系統(tǒng)。
根據(jù)一些臨床前和臨床研究發(fā)現(xiàn)，一些藥物遞送系統(tǒng)可能有腫瘤蓄積效果。胰腺癌的臨床藥物中有兩款使用了復雜藥物制劑技術(shù)：紫杉醇白蛋白納米粒和伊利替康脂質(zhì)體，這兩種劑型都被報道能夠增加藥物在腫瘤內(nèi)的蓄積或滯留（動物模型數(shù)據(jù)）。此外，也有一些實驗室階段的早期研究報道了可以在腫瘤微環(huán)境中選擇性釋放藥物或能被CAF選擇性內(nèi)吞的藥物遞送系統(tǒng)（如圖2），不過這些早期研究能否真正用于胰腺癌CAF的靶向藥物遞送還需在更臨床相關的動物模型中進一步評估。
圖2.不同類型的藥物候選物以及潛在的藥物遞送系統(tǒng)
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CAF的異質(zhì)性和可塑性為藥物遞送帶來了挑戰(zhàn)。例如，研究表明α-SMA+ myCAF可能存在抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的功能，在設計靶向CAF的藥物遞送系統(tǒng)時，可能需要區(qū)分“增強腫瘤”和“抑制腫瘤”的CAF。但由于缺乏獨特的生物標記物，將藥物靶向遞送到PDAC TME中的某些CAF亞型仍然難以實現(xiàn)。另一個難點是CAF的可塑性：所謂的亞型是可逆的細胞狀態(tài)，而不是終末分化。當受到鄰近細胞的相互作用，旁分泌因子調(diào)節(jié)甚至機械信號改變時，CAF的亞型都可能發(fā)生改變，因此靶向促癌CAF特定亞群的治療機會可能是時間依賴性的，這對藥物遞送的精確性提出了更高的要求。
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清華大學藥學院錢鋒研究員和索爾克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）Yu Shi博士為本文通訊作者，錢鋒組博士后劉慧琴為本文第一作者。錢鋒研究組開展的針對胰腺癌的藥物輸送研究獲得了中國國家自然科學基金（項目號82073769），北京結(jié)構(gòu)生物學高精尖中心的資助。?
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X21000582
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