最新研究成果 | 清華大學藥學院胡澤平課題組及合作者揭示COVID-19炎癥反應的代謝調(diào)控及潛在治療策略
時間：2021-04-09 00:21:02學院：藥學院學校：清華大學
由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的肺炎（COVID-19）疫情對全球公共衛(wèi)生安全造成嚴重威脅，世界衛(wèi)生組織（WHO）已將其列為全球性大流行病，累計死亡人數(shù)已超過260萬，迫切需要有效的治療策略。細胞因子釋放綜合癥（cytokine release syndrome, CRS，也稱為“細胞因子風暴”）是COVID-19重癥患者的重要臨床特征，表現(xiàn)為促炎性細胞因子/趨化因子的大量分泌，是引起多器官損傷、功能衰竭等危重癥和不良預后的重要因素【1,2】。靶向CRS相關(guān)細胞因子的免疫治療策略提示阻斷促炎性細胞因子釋放具有治療COVID-19的潛在可能【3,4】。因此，探究COVID-19患者中促進CRS相關(guān)促炎性細胞因子分泌的驅(qū)動因素十分必要。
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近年來的免疫代謝相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，細胞代謝重編程在激活免疫系統(tǒng)和炎癥反應（包括病毒感染導致的細胞因子分泌）中發(fā)揮重要的調(diào)控作用【5,6】。雖然已有研究表明COVID-19患者的外周血代謝物與炎癥細胞因子的分泌密切相關(guān)【7】，但對于SARS-CoV-2感染后宿主代謝重塑對炎癥反應的調(diào)控功能，目前仍然缺乏全面的認識【8,9】。
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近年來的免疫代謝相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，細胞代謝重編程在激活免疫系統(tǒng)和炎癥反應（包括病毒感染導致的細胞因子分泌）中發(fā)揮重要的調(diào)控作用【5,6】。雖然已有研究表明COVID-19患者的外周血代謝物與炎癥細胞因子的分泌密切相關(guān)【7】，但對于SARS-CoV-2感染后宿主代謝重塑對炎癥反應的調(diào)控功能，目前仍然缺乏全面的認識【8,9】。
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為了探明代謝重塑在調(diào)控細胞因子分泌中的功能，作者利用從SARS-CoV-2感染的恒河猴模型分離的PBMC進行體外干預實驗，觀察干預相關(guān)代謝通路能否調(diào)控PBMC細胞因子的分泌。結(jié)果顯示，外援補充代謝物精氨酸、或加入色氨酸代謝抑制劑Epacadostat或嘌呤代謝相關(guān)抑制劑霉酚酸可以有效調(diào)控SARS-CoV-2誘導的PBMC促炎性細胞因子的釋放，其中大部分細胞因子與CRS有關(guān)。有意思的是，外源添加促炎細胞因子混合物可導致PBMC中部分代謝物水平發(fā)生改變，表明SARS-CoV-2感染所導致的代謝重塑至少部分是由過度促炎細胞因子分泌所引起。
綜上，該研究通過對COVID-19患者的代謝重塑與炎癥反應進行整合分析，發(fā)現(xiàn)特別在重癥患者中兩者密切相關(guān)且相互影響，而干預精氨酸、色氨酸或嘌呤代謝能夠顯著改善過度炎癥反應。該研究為非典冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起CRS的分子機制提供了新見解，并提示代謝干預或可作為治療新冠肺炎患者中CRS的潛在新策略。
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文章于2021年3月12日在線發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）期刊，題為《代謝組學和炎癥因子整合分析揭示治療新冠肺炎患者中的免疫代謝重塑及其潛在治療策略》（Integrated cytokine and metabolite analysis reveals immunometabolic reprogramming in COVID-19 patients with therapeutic implications） 的研究論文，通過代謝組學和炎癥因子整合分析，發(fā)現(xiàn)COVID-19患者血清代謝物與促炎性細胞因子間存在緊密關(guān)聯(lián)，而干預精氨酸、色氨酸或嘌呤代謝可以有效調(diào)節(jié)新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染的外周血單核細胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMC）中促炎性細胞因子的釋放。
清華大學藥學院博士生肖楠、博士后聶萌、龐歡歡、王博弘以及重慶醫(yī)科大學感染性疾病分子生物學教育部重點實驗室研究員胡接力為該論文的共同第一作者。清華大學藥學院胡澤平研究員、重慶醫(yī)科大學感染性疾病分子生物學教育部重點實驗室黃愛龍教授與唐霓教授為共同通訊作者。清華大學李梢教授和安捷倫科技公司冉小蓉博士參與合作。清華大學曾文文、胡小玉、丁強、藍勛、董忠軍、劉萬里、江鵬等教授對該研究提供了大力支持和幫助。該研究工作得到了國家自然科學基金委“糖脂代謝的時空網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”重大計劃的重點項目、科技部“發(fā)育編程及其代謝調(diào)節(jié)”重點專項、清華-北大聯(lián)合生命中心，以及重慶市科學技術(shù)局和重慶醫(yī)科大學新型冠狀病毒性肺炎應急項目、國家傳染病科技重大專項等項目支持。
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參考文獻：
1.Mangalmurti N, Hunter CA. Cytokine Storms: Understanding COVID-19, Immunity (2020), doi:10.1016/j.immuni.2020.06.017
2.Lucas, C. et al. Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19. Nature (2020)， doi:10.1038/s41586-020-2588-y
3.Strohbehn, GW. et al. COVIDOSE: Low-dose tocilizumab in the treatment of Covid-19. medRxiv (2020), doi:10.1101/2020.07.20.20157503
4.Walz, L. et al. Janus Kinase-Inhibitor and Type I Interferon Ability to Produce Favorable Clinical Outcomes in COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv (2020), doi:10.1101/2020.08.10.20172189
5.O'Neill, LA., Kishton, RJ. & Rathmell, J. A guide to immunometabolism for immunologists. Nat Rev Immunol (2016), doi:10.1038/nri.2016.70
6.Wang, Q. et al. O-GlcNAc transferase promotes influenza A virus-induced cytokine storm by targeting interferon regulatory factor-5. Sci Adv 6 (2020), doi:10.1126/sciadv.aaz7086
7.Su, Y. et al. Multi-omics resolves a sharp disease-state shift between mild and moderate COVID-19. Cell. (2020) doi: 10.1016/j.cell.2020.10.037.
8.Thomas, T. et al. COVID-19 infection alters kynurenine and fatty acid metabolism, correlating with IL-6 levels and renal status. JCI Insight (2020), doi:10.1172/jci.insight.140327
9.Codo, AC. et al. Elevated Glucose Levels Favor SARS-CoV-2 Infection and Monocyte Response through a HIF-1alpha/Glycolysis-Dependent Axis. Cell Metab (2020), doi:10.1016/j.cmet.2020.07.007
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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21907-9
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參考文獻：
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8.Thomas, T. et al. COVID-19 infection alters kynurenine and fatty acid metabolism, correlating with IL-6 levels and renal status. JCI Insight (2020), doi:10.1172/jci.insight.140327
9.Codo, AC. et al. Elevated Glucose Levels Favor SARS-CoV-2 Infection and Monocyte Response through a HIF-1alpha/Glycolysis-Dependent Axis. Cell Metab (2020), doi:10.1016/j.cmet.2020.07.007
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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21907-9
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