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心臟跳動過程中經(jīng)歷著劇烈的機械力變化，并可以進(jìn)行自我調(diào)節(jié)改變心輸出量以適應(yīng)心臟周期中的血液動力學(xué)變化。舒張末期容積增加引起心室壁擴張，心肌纖維會被拉長，心室壁受壓，使得心肌的收縮力上升，心輸出量增加，隨后力緩慢持續(xù)增加數(shù)分鐘。這種心臟適應(yīng)前、后負(fù)荷使心輸出量增加的機制被分別命名為Frank-Starling規(guī)律和Anrep效應(yīng)。盡管Frank-Starling現(xiàn)象的部分解釋是由于肌源纖維的鈣敏感性增加引起的，同時有證據(jù)表明心肌細(xì)胞鈣濃度的增加在調(diào)節(jié)拉伸誘導(dǎo)的心臟收縮增強過程中起關(guān)鍵作用?？茖W(xué)家們推測機械門控陽離子通道賦予心肌細(xì)胞機械敏感性并且介導(dǎo)心臟的機械傳導(dǎo)，通過鈣信號傳遞，決定心臟收縮的強度。然而直至100多年后的今天，尚未確定這種潛在的機械傳導(dǎo)通道以及其在正常和患病心臟中的作用。
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機械門控Piezo離子通道是哺乳動物中發(fā)現(xiàn)確立的首類機械門控陽離子通道家族，包含Piezo1和Piezo2兩個成員 (Coste et al., Science 2010; Coste, Xiao et al., Nature 2012)。Piezo1在包括內(nèi)皮細(xì)胞、紅細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及成骨細(xì)胞等多種細(xì)胞類型中介導(dǎo)機械敏感陽離子電流，并觸發(fā)下游鈣信號通路以完成廣泛的細(xì)胞學(xué)功能。Piezo1在血管系統(tǒng)中承擔(dān)非常重要的作用，參與調(diào)控包括血管及淋巴管發(fā)育、血管收縮、紅細(xì)胞體積以及阻力動脈重塑等諸多生理過程。此外，Piezo1與Piezo2一起被認(rèn)為作為壓力感受器神經(jīng)元(baroreceptor)中的機械傳感器感受血壓，通過反射性控制心率和心輸出量從而維持血壓穩(wěn)態(tài)。然而，Piezo1在心肌細(xì)胞和心臟中的表達(dá)和功能尚未被報道。

積累：聚焦機械門控Piezo通道研究
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肖百龍博士課題組利用生化結(jié)構(gòu)、電生理、高通量藥物篩選、轉(zhuǎn)基因小鼠模型以及人類遺傳學(xué)等多學(xué)科研究手段，聚焦解答機械門控Piezo通道如何將機械力刺激轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號，以及其如何利用自身機械敏感性和通道特性來決定相關(guān)的生理病理功能，并致力于開發(fā)以Piezo通道為靶點的新型藥物及技術(shù)。迄今在Piezo通道的三維結(jié)構(gòu)解析 (Nature 2015, 2018, 2019)、分子機制揭示 (Neuron 2016; Nature Communications 2017; Neuron 2020；BioRxiv 2020)、小分子藥物發(fā)現(xiàn) (Nature Communications 2018)、以及生理病理功能探索 (Cell Reports 2019; eLife 2019) 等方面取得了系列重要研究成果。肖百龍博士獲邀為2020年度Annual Review of Pharmacology and Toxicology (2020 Jan 6; 60:195-218) 撰寫了年度綜述文章，系統(tǒng)介紹了Piezo通道在近10年的重要研究進(jìn)展以及其作為新型藥物靶點進(jìn)行藥物開發(fā)的重要前景和策略。

探索：發(fā)現(xiàn)Piezo1通道在心臟中的重要作用
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在最新發(fā)表的這篇《自然?通訊》研究論文中，研究人員利用多種轉(zhuǎn)基因小鼠模型、結(jié)合單個心肌細(xì)胞的機械張力操控、以及鈣和ROS信號的測量檢測手段，發(fā)現(xiàn)Piezo1通道在心肌細(xì)胞膜上呈點狀和橫紋樣表達(dá)，并作為心肌細(xì)胞的機械傳感器介導(dǎo)心臟的機械化學(xué)傳導(dǎo)，直接將機械力轉(zhuǎn)化為鈣和ROS信號通路，為解釋機械力和心臟做功之間的正相關(guān)提供了分子基礎(chǔ)。Piezo1在心臟中維持心臟功能穩(wěn)態(tài)平衡，并且在病理條件下影響心臟疾病的發(fā)展。
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?1.維持心臟功能穩(wěn)態(tài)平衡
他們發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞中的Piezo1可以介導(dǎo)機械力誘導(dǎo)下的鈣響應(yīng)以及細(xì)胞中鈣穩(wěn)態(tài)平衡。當(dāng)心肌細(xì)胞受到機械力刺激激活Piezo1，依賴Piezo1的Ca2+內(nèi)流通過Rac1-NOX2信號通路調(diào)節(jié)ROS的產(chǎn)生和穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而作用于RyR2(鈣離子釋放通道)來改變其通道活性 (圖1)。表明在這兩個對心臟功能至關(guān)重要的信號分子之間存在Piezo1介導(dǎo)的一個正反饋回路，從而使表達(dá)在心肌細(xì)胞中的Piezo1能很好的響應(yīng)由心臟跳動產(chǎn)生的劇烈和周期性的機械壓力。
心肌細(xì)胞特異性敲除或過表達(dá)Piezo1導(dǎo)致鈣信號和 ROS信號失調(diào)以及心臟功能障礙，證明了Piezo1可以維持心臟功能穩(wěn)態(tài)。當(dāng)心肌細(xì)胞受到機械力刺激，Piezo1開放引起的鈣內(nèi)流一方面增加肌漿網(wǎng)鈣庫的含量，并通過NOX2-ROS信號通路增強RyR2的通道活性，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞在收縮期的鈣反應(yīng)增強從而增加心肌細(xì)胞的收縮強度，從而維持心臟正常功能穩(wěn)態(tài)。敲除Piezo1導(dǎo)致鈣內(nèi)流和ROS產(chǎn)生的減少，從而導(dǎo)致肌漿網(wǎng)鈣含量降低以及RyR2通道的敏感性降低，阻斷了正反饋回路，引起心臟泵血功能下降，導(dǎo)致擴張型心肌??；而過表達(dá)Piezo1則引起鈣內(nèi)流和ROS過度產(chǎn)生，引起自發(fā)性肌漿網(wǎng)鈣泄漏增加，致使肌漿網(wǎng)鈣庫大量損失，并產(chǎn)生可致心律失常的鈣波，最終導(dǎo)致Piezo1過表達(dá)小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的心力衰竭和心律失常表型。
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2.提供心臟病治療新靶點
在一些組織和細(xì)胞中Piezo1通道和機械力之間存在正反饋關(guān)系，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤和成骨細(xì)胞。在心臟中也存在這種正反饋關(guān)系，Piezo1在小鼠疾病模型和人類患病心臟中均自主上調(diào)，研究者認(rèn)為在心臟機械負(fù)荷（病理或衰老）刺激下Piezo1首先適應(yīng)性上調(diào)，但由于鈣和ROS信號的正反饋機制，最終導(dǎo)致心肌病的產(chǎn)生。他們發(fā)現(xiàn)Piezo1缺失可以逆轉(zhuǎn)藥物誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷。因此，阻斷Piezo1有可能作為治療人類心臟疾病的新的治療策略。

肖百龍研究員為本文通訊作者，肖百龍研究組2014級生命學(xué)院CLS項目博士研究生姜凡為本第一作者，已畢業(yè)博士生吳坤和張明敏參與了部分工作。阜外醫(yī)院周洲教授及其博士殷昆侖提供了心臟疾病病人樣品，北京大學(xué)的程和平教授和王世強教授對該課題提供了鼎力支持。本研究得到了國家重點研發(fā)計劃（2016YFA0500402, 2015CB910102）、國家自然科學(xué)基金重點項目（31630090）和杰出青年科學(xué)基金（31825014）、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京市高精尖結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心、膜生物學(xué)國家重點實驗室的資助。

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