最新研究成果 | 腫瘤免疫療法新機(jī)制 | 清華大學(xué)藥學(xué)院唐海東課題組在《自然通訊》發(fā)文揭示樹(shù)突狀細(xì)胞PD-L1抑制T細(xì)胞活化的新機(jī)制
時(shí)間：2021-04-09 00:27:04學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
2020年9月24日，清華大學(xué)藥學(xué)院唐海東課題組在《Nature Communications》雜志在線發(fā)表了題為《樹(shù)突狀細(xì)胞的PD-L1分子削弱T細(xì)胞活化并調(diào)控免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的應(yīng)答》（PD-L1 on dendritic cells attenuates T cell activation and regulates response to immune checkpoint blockade）的研究論文，揭示了樹(shù)突狀細(xì)胞上PD-L1分子在T細(xì)胞活化與腫瘤免疫治療中的關(guān)鍵作用。?
1. 免疫檢查點(diǎn)阻斷治療介導(dǎo)T細(xì)胞活化的機(jī)制研究
近年來(lái)，腫瘤免疫療法取得了突破性的進(jìn)展，并在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。然而，目前僅有小部分患者能夠從中獲益。因此，相關(guān)的機(jī)制研究對(duì)于改進(jìn)當(dāng)前的療法、從而使更多的患者從中受益具有重要的意義。PD-1/PD-L1是重要的免疫檢查點(diǎn)分子。在正常情況下，PD-L1可以與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活化，從而避免自身免疫疾病的產(chǎn)生。很多腫瘤通過(guò)高表達(dá)PD-L1來(lái)抑制T細(xì)胞反應(yīng)，從而逃逸免疫殺傷。在腫瘤患者中，利用PD-1/PD-L1阻斷性抗體治療后，T細(xì)胞的活化可以被顯著增強(qiáng)。然而，目前關(guān)于PD-1/PD-L1阻斷治療介導(dǎo)T細(xì)胞活化的機(jī)制尚未完全清楚。此外，對(duì)于被治療所激活的T細(xì)胞，它們的來(lái)源也還存在爭(zhēng)議。
帶著以上的疑問(wèn)，課題組進(jìn)行了以下研究工作。
2. 樹(shù)突狀細(xì)胞的PD-L1在腫瘤免疫治療中的關(guān)鍵作用
在腫瘤微環(huán)境中，除了腫瘤細(xì)胞，很多免疫細(xì)胞也會(huì)表達(dá)高水平的PD-L1。然而受限于研究模型，腫瘤細(xì)胞以外的PD-L1究竟發(fā)揮了何種功能尚不清楚。課題組的研究首先發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)的PD-L1遠(yuǎn)高于腫瘤細(xì)胞。為了研究不同細(xì)胞上PD-L1的功能，課題組構(gòu)建了新的小鼠動(dòng)物模型，在樹(shù)突狀細(xì)胞上特異地敲除PD-L1。當(dāng)樹(shù)突狀細(xì)胞PD-L1被敲除后，PD-L1阻斷治療的效果完全消失了。這些結(jié)果說(shuō)明，樹(shù)突狀細(xì)胞的PD-L1在腫瘤免疫中起到了關(guān)鍵的作用?？鼓[瘤免疫反應(yīng)中介導(dǎo)T細(xì)胞活化的樹(shù)突狀細(xì)胞主要包括兩個(gè)亞群，cDC1與cDC2。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1在兩個(gè)亞群中的表達(dá)模式并不相同。cDC2持續(xù)表達(dá)了高水平的PD-L1。相比之下， cDC1的PD-L1水平在正常情況下并不高，但在荷有腫瘤的小鼠中會(huì)被顯著上調(diào)。有意思的是，這一上調(diào)過(guò)程是在DC吞噬腫瘤抗原并介導(dǎo)抗原遞呈的過(guò)程中，由T細(xì)胞分泌的干擾素-g所導(dǎo)致的。
3.? 免疫檢查點(diǎn)阻斷治療中腫瘤特異性T細(xì)胞的來(lái)源
免疫治療中，被活化的T細(xì)胞可能來(lái)自于腫瘤以外的外周循環(huán)，也可能來(lái)自原本就位于腫瘤內(nèi)的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞（TIL）。目前臨床上，對(duì)于免疫治療后產(chǎn)生的腫瘤特異性T細(xì)胞的來(lái)源還存在爭(zhēng)議。在部分腫瘤中，人們發(fā)現(xiàn)被活化的T細(xì)胞主要來(lái)自于腫瘤外部；而在另一些腫瘤中，已有的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞足以介導(dǎo)腫瘤的清除。通過(guò)在不同時(shí)間點(diǎn)阻斷T細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤(rùn)，課題組發(fā)現(xiàn)在腫瘤發(fā)展的早期，活化的T細(xì)胞主要來(lái)自腫瘤以外；而在晚期腫瘤中，被活化的T細(xì)胞更多來(lái)自于腫瘤內(nèi)部。這些結(jié)果為臨床上看似互相矛盾的數(shù)據(jù)提供了一種潛在的解釋：在腫瘤細(xì)胞大量死亡、或者免疫原性較高的患者中，免疫治療依賴于腫瘤內(nèi)與腫瘤外的T細(xì)胞；而在免疫原性較低的、或者功能性T細(xì)胞較少的患者中，免疫治療的效果主要依賴于腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的再激活?？傊?，該研究揭示了樹(shù)突狀細(xì)胞上PD-L1在T細(xì)胞活化中的重要功能，有助于進(jìn)一步理解臨床上廣泛使用的腫瘤免疫療法的作用機(jī)制。
清華大學(xué)藥學(xué)院唐海東研究員為本文通訊作者。PTN項(xiàng)目博士生研究生彭琦為本文第一作者。此外，唐海東課題組的研究生張絲琳、張園園、科研助理張孜涵也參與了部分工作。本研究受到了清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心、佛山-清華產(chǎn)學(xué)研合作協(xié)同創(chuàng)新專項(xiàng)（佛山創(chuàng)新專項(xiàng)）等資金的資助。
唐海東實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期致力于腫瘤免疫學(xué)與免疫治療的相關(guān)研究。實(shí)驗(yàn)室正在招聘博士后，有意者請(qǐng)將個(gè)人簡(jiǎn)歷發(fā)送至：hdtang@mail.tsinghua.edu.cn。
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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-18570-x
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1. 免疫檢查點(diǎn)阻斷治療介導(dǎo)T細(xì)胞活化的機(jī)制研究
近年來(lái)，腫瘤免疫療法取得了突破性的進(jìn)展，并在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。然而，目前僅有小部分患者能夠從中獲益。因此，相關(guān)的機(jī)制研究對(duì)于改進(jìn)當(dāng)前的療法、從而使更多的患者從中受益具有重要的意義。PD-1/PD-L1是重要的免疫檢查點(diǎn)分子。在正常情況下，PD-L1可以與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活化，從而避免自身免疫疾病的產(chǎn)生。很多腫瘤通過(guò)高表達(dá)PD-L1來(lái)抑制T細(xì)胞反應(yīng)，從而逃逸免疫殺傷。在腫瘤患者中，利用PD-1/PD-L1阻斷性抗體治療后，T細(xì)胞的活化可以被顯著增強(qiáng)。然而，目前關(guān)于PD-1/PD-L1阻斷治療介導(dǎo)T細(xì)胞活化的機(jī)制尚未完全清楚。此外，對(duì)于被治療所激活的T細(xì)胞，它們的來(lái)源也還存在爭(zhēng)議。
帶著以上的疑問(wèn)，課題組進(jìn)行了以下研究工作。
2. 樹(shù)突狀細(xì)胞的PD-L1在腫瘤免疫治療中的關(guān)鍵作用
在腫瘤微環(huán)境中，除了腫瘤細(xì)胞，很多免疫細(xì)胞也會(huì)表達(dá)高水平的PD-L1。然而受限于研究模型，腫瘤細(xì)胞以外的PD-L1究竟發(fā)揮了何種功能尚不清楚。課題組的研究首先發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)的PD-L1遠(yuǎn)高于腫瘤細(xì)胞。為了研究不同細(xì)胞上PD-L1的功能，課題組構(gòu)建了新的小鼠動(dòng)物模型，在樹(shù)突狀細(xì)胞上特異地敲除PD-L1。當(dāng)樹(shù)突狀細(xì)胞PD-L1被敲除后，PD-L1阻斷治療的效果完全消失了。這些結(jié)果說(shuō)明，樹(shù)突狀細(xì)胞的PD-L1在腫瘤免疫中起到了關(guān)鍵的作用?？鼓[瘤免疫反應(yīng)中介導(dǎo)T細(xì)胞活化的樹(shù)突狀細(xì)胞主要包括兩個(gè)亞群，cDC1與cDC2。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1在兩個(gè)亞群中的表達(dá)模式并不相同。cDC2持續(xù)表達(dá)了高水平的PD-L1。相比之下， cDC1的PD-L1水平在正常情況下并不高，但在荷有腫瘤的小鼠中會(huì)被顯著上調(diào)。有意思的是，這一上調(diào)過(guò)程是在DC吞噬腫瘤抗原并介導(dǎo)抗原遞呈的過(guò)程中，由T細(xì)胞分泌的干擾素-g所導(dǎo)致的。
3.? 免疫檢查點(diǎn)阻斷治療中腫瘤特異性T細(xì)胞的來(lái)源
免疫治療中，被活化的T細(xì)胞可能來(lái)自于腫瘤以外的外周循環(huán)，也可能來(lái)自原本就位于腫瘤內(nèi)的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞（TIL）。目前臨床上，對(duì)于免疫治療后產(chǎn)生的腫瘤特異性T細(xì)胞的來(lái)源還存在爭(zhēng)議。在部分腫瘤中，人們發(fā)現(xiàn)被活化的T細(xì)胞主要來(lái)自于腫瘤外部；而在另一些腫瘤中，已有的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞足以介導(dǎo)腫瘤的清除。通過(guò)在不同時(shí)間點(diǎn)阻斷T細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤(rùn)，課題組發(fā)現(xiàn)在腫瘤發(fā)展的早期，活化的T細(xì)胞主要來(lái)自腫瘤以外；而在晚期腫瘤中，被活化的T細(xì)胞更多來(lái)自于腫瘤內(nèi)部。這些結(jié)果為臨床上看似互相矛盾的數(shù)據(jù)提供了一種潛在的解釋：在腫瘤細(xì)胞大量死亡、或者免疫原性較高的患者中，免疫治療依賴于腫瘤內(nèi)與腫瘤外的T細(xì)胞；而在免疫原性較低的、或者功能性T細(xì)胞較少的患者中，免疫治療的效果主要依賴于腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的再激活?？傊?，該研究揭示了樹(shù)突狀細(xì)胞上PD-L1在T細(xì)胞活化中的重要功能，有助于進(jìn)一步理解臨床上廣泛使用的腫瘤免疫療法的作用機(jī)制。
清華大學(xué)藥學(xué)院唐海東研究員為本文通訊作者。PTN項(xiàng)目博士生研究生彭琦為本文第一作者。此外，唐海東課題組的研究生張絲琳、張園園、科研助理張孜涵也參與了部分工作。本研究受到了清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心、佛山-清華產(chǎn)學(xué)研合作協(xié)同創(chuàng)新專項(xiàng)（佛山創(chuàng)新專項(xiàng)）等資金的資助。
唐海東實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期致力于腫瘤免疫學(xué)與免疫治療的相關(guān)研究。實(shí)驗(yàn)室正在招聘博士后，有意者請(qǐng)將個(gè)人簡(jiǎn)歷發(fā)送至：hdtang@mail.tsinghua.edu.cn。
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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-18570-x
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