最新研究成果 | 清華大學藥學院魯白教授和郭煒博士團隊發(fā)表系列文章報道原創(chuàng)抗體藥治療重大神經(jīng)疾病
近年來，研究人員在闡明AD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制方面取得了很大進展。然而，這種基礎研究的進展并沒有轉化為有效的緩解疾病（disease-modifying）治療手段。以AD為例，近年藥物研發(fā)聚焦于降低或去除病原毒素（例如Aβ或tau），然而所有這些藥物在臨床研究中都失敗了。嚴酷的現(xiàn)實迫切要求新的AD治療策略。近日，清華大學藥學院的魯白教授、郭煒博士及其團隊成員在治療學雜志《Theranostics》上發(fā)表論文，報道了一種新的AD治療策略，聚焦于AD疾病發(fā)展過程中較晚的病理生理學（pathophysiology），而非過早發(fā)生的病理學（pathology）。AD大腦中的一個主要病理生理學特征是突觸的丟失以及隨后的神經(jīng)元死亡。魯白教授團隊長期研究證明，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)及其受體TrkB是腦內(nèi)突觸可塑性和神經(jīng)元存活的最重要的調(diào)控分子之一。因此，該論文提出通過激活TrkB及其下游信號通路來修復突觸并阻止神經(jīng)元死亡，以達到治療AD的目的。
在迄今為止研究的所有分子中，BDNF-TrkB信號通路可能是 “突觸修復和神經(jīng)保護”策略的最佳靶點，因為它在促進突觸傳遞/可塑性/生長以及增強神經(jīng)元存活等方面具有顯著效果。然而，BDNF本身的3個特征使其難以成藥：1）藥代動力學極差，在血中活性僅維持1-2小時；2）BDNF蛋白分子具很強的粘性，在體內(nèi)難以擴散; 3）除了激活TrkB以外，BDNF還能激活另一受體p75NTR，而該受體功能與TrkB恰恰相反，能介導神經(jīng)元死亡和突觸抑制。因此，幾十年來Genentech, Amgen等大藥企將BDNF本身開發(fā)成藥的努力都失敗了。魯白團隊近來開發(fā)出了一種能特異性激活TrkB，而不激活p75NTR的抗體AS86。一方面，AS86具有和BDNF類似的TrkB介導的信號轉導和生物學功能特征；另一方面，AS86克服了BDNF作為藥物的各項缺陷，抗體藥物在藥代動力學、擴散能力以及特異性上都表現(xiàn)非常突出。
該研究使用AD小鼠模型APP/PS1開展了嚴格的體內(nèi)藥效試驗。首先他們檢驗了AS86是否能夠真正進入大腦并激活藥物靶點TrkB，研究發(fā)現(xiàn)AS86通過尾靜脈給藥，可顯著激活海馬區(qū)TrkB及其下游信號，其在血液和腦組織的半衰期長達6天以上，給藥2周后腦內(nèi)還能維持最高劑量的30%。在APP/PS1小鼠的藥效實驗中，兩周一次進行AS86的長期尾靜脈給藥，給藥5個月后能夠挽救AD小鼠的”新物體識別”記憶缺陷，6個月后顯著改善AD小鼠的空間記憶損傷。組織學檢測發(fā)現(xiàn)AS86能夠增加AD小鼠突觸小泡蛋白的密度。值得注意的是，AS86并不能減緩Aβ病理發(fā)展，因此突觸修復和神經(jīng)保護才是AS86的核心作用機制。總之，該研究展現(xiàn)出了TrkB激活型抗體AS86在AD治療中的潛力，同時也提示該抗體藥物和清除Aβ的藥物聯(lián)用可能會達到更好的療效。
清華大學藥學院魯白教授和助理研究員郭煒博士為文章的共同通訊作者，課題組博士研究生王書丹為文章的第一作者，其他作者有課題組的博士生姚虹洋、徐藝華、張雯和劉航；同濟大學醫(yī)學院及同濟醫(yī)院的黃鶯教授和郝芮博士是文章的重要合作者。
值得一提的是，魯白教授和郭煒博士團隊還在神經(jīng)疾病領域重要期刊《Neurobiology of Disease》上發(fā)表另外兩篇論文，詳細闡述了TrkB激活型抗體的研發(fā)過程，及其分別在運動神經(jīng)元退化疾病及腦卒中治療中的潛在應用。、
1. ALS（肌萎縮性脊髓側索硬化癥，漸凍癥）是惡性程度最高的神經(jīng)退行性疾病，確診后生存期通常只有2-5年，BDNF重組蛋白曾被寄予厚望，但因為上述成藥性的缺陷，最終在過去的ALS臨床試驗中慘遭失敗。魯白教授團隊利用TrkB作為酪氨酸激酶受體是通過二聚化激活的特性，研制成TrkB激活型單克隆抗體。通過特性鑒定，在全面模擬BDNF的各種生物學功能的同時，TrkB抗體在成藥性上遠優(yōu)于BDNF：其血液半衰期為幾天到幾周，而BDNF為幾分鐘；其在神經(jīng)組織中能擴散幾毫米，而BDNF會粘在原地；它能特異性結合和激活TrkB，而不結合p75NTR。此外，該抗體介導TrkB內(nèi)吞降解速度與BDNF相比較慢，因此誘導TrkB激活時間更長。更重要的是，其中一些抗體結合TrkB表位不同于BDNF，能夠與內(nèi)源性BDNF協(xié)同作用。在運動神經(jīng)元損傷的體內(nèi)和體外模型中，該抗體都能提高運動神經(jīng)元的存活率。因此，TrkB激活性抗體有望成為治療運動神經(jīng)損傷乃至ALS的候選藥物。
2. 魯白教授團隊還嘗試使用TrkB激活型抗體治療腦卒中。腦卒中作為人類疾病的第二大殺手，每年影響了近2570萬人，奪走了650萬人的生命，其中超過一半的人死于缺血型腦卒中。迄今為止，針對缺血早期單一病理機制的神經(jīng)保護劑藥物在臨床試驗幾乎全部失敗。他們發(fā)現(xiàn)，在死亡腦卒中病人的大腦中，除了細胞凋亡，程序性細胞壞死性（necroptosis）也是神經(jīng)元損傷的重要原因。因此，該團隊驗證了TrkB抗體是否對這兩種神經(jīng)元死亡機制都有拮抗作用。BDNF曾經(jīng)被嘗試過用來保護腦卒中造成的神經(jīng)損傷，但最終無法成藥。由于TrkB激活型抗體的上述優(yōu)秀特征，它也可能成為治療缺血型腦卒中的潛在藥物。該團隊發(fā)現(xiàn)，TrkB抗體能夠在體外模擬缺血/再灌注損傷的多種情況（包括氧糖剝奪（OGD）、谷氨酸毒性、氧化應激和營養(yǎng)剝奪）下阻止神經(jīng)元死亡。在大鼠缺血/再灌注的體內(nèi)模型中，該抗體能同時抑制細胞凋亡和程序性壞死，減小梗死體積和加快感覺運動功能恢復。他們還用人胚胎干細胞分化成運動神經(jīng)元中，并證明該抗體同樣能激活TrkB及其下游信號，并挽救OGD引起的神經(jīng)元死亡，提示該抗體可能在人身上有類似作用?？傊?，該研究從體外到體內(nèi)，從小鼠到人，全方位地證明了TrkB激活型抗體是一種能通過抑制細胞凋亡和程序性壞死兩條通路，從而治療缺血型腦卒中的潛在藥物。
參考文獻：
1. Shudan Wang, Hongyang Yao, Yihua Xu, Rui Hao, Wen Zhang, Hang Liu, Ying Huang, Wei Guo*, Bai Lu*. Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for Alzheimer’s disease. Theranostics 2020;10(15):6854-6874. doi:10.7150/ thno.44165. （*通訊作者）
原文鏈接：https://www.thno.org/v10p6854.htm
?
2.?Wei Guo#, Keliang Pang#, Yanbo Chen, Shudan Wang, Heng Li, Yihua Xu, Fang Han, Hongyang Yao, Hang Liu, Vanessa Lopes-Rodrigues, Dang Sun, Jingyu Shao, Jianying Shen, Yang Dou, Wen Zhang, He You, Wutian Wu, Bai Lu*. (2019) TrkB agonistic antibodies superior to BDNF: Utility in treating motoneuron degeneration. Neurobiology of Disease. 132: 104590.?（*通訊作者，#第一作者）
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096999611930258X
?
3.?Fang Han, Xiaoming Guan, Wei Guo*, Bai Lu*. (2019) Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for ischemic brain injury. Neurobiology of Disease. 127: 570–581. （*通訊作者）
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996119300993?
版權與免責聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權負責。如涉及侵權，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com