最新研究成果 | 清華大學(xué)藥學(xué)院肖百龍課題組與生命學(xué)院李雪明課題組合作在《神經(jīng)元》發(fā)文揭示機(jī)械門控Piezo離子通道的“門塞和閂鎖
時(shí)間：2021-04-09 00:31:03學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
2020年3月5日，清華大學(xué)藥學(xué)院肖百龍課題組與生命學(xué)院李雪明課題組在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》（Neuron）在線刊登了題為《機(jī)械門控Piezo離子通道的“門塞和閂鎖”門控機(jī)制》的研究論文，揭示了Piezo通道利用類似門塞和閂鎖的作用原理對(duì)其胞內(nèi)側(cè)離子通透路徑進(jìn)行門控的精巧分子機(jī)制，并鑒定發(fā)現(xiàn)一種因缺失“門塞”結(jié)構(gòu)元件而獲得機(jī)械超敏性的新型Piezo1剪切變體亞型。該研究成果不僅有力促進(jìn)了我們對(duì)機(jī)械門控Piezo通道如何將機(jī)械力刺激轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號(hào)這一核心問題的理解，也將有助于對(duì)其功能性質(zhì)的針對(duì)性改造與干預(yù)，為最終實(shí)現(xiàn)基于Piezo通道的生物技術(shù)開發(fā)，藥物發(fā)現(xiàn)以及疾病治療奠定基礎(chǔ)。
機(jī)械門控Piezo離子通道是一類能夠快速響應(yīng)機(jī)械力刺激并介導(dǎo)陽離子流入細(xì)胞、進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞興奮和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一類重要離子通道，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中包含Piezo1和Piezo2兩個(gè)成員 (Coste et al., Science 2010; Coste, Xiao et al., Nature 2012)。Piezo1被發(fā)現(xiàn)在多種細(xì)胞組織中作為機(jī)械力分子受體參與調(diào)控血管及淋巴管發(fā)育、血壓穩(wěn)態(tài)維持、骨的生成與重塑等諸多功能；而Piezo2則介導(dǎo)哺乳動(dòng)物的觸覺、本體覺（譬如體位平衡感知）以及內(nèi)臟覺（譬如肺的收縮擴(kuò)張以及血壓感知和心率調(diào)節(jié)）的機(jī)械感知。Piezo基因的遺傳突變被發(fā)現(xiàn)引起多種人類遺傳疾病，包括紅細(xì)胞干癟綜合癥、淋巴管水腫、遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)攣縮癥、觸覺缺失癥等。攜帶Piezo2功能缺失型突變的人體不僅表現(xiàn)出觸覺以及本體感覺缺陷，且喪失病理狀態(tài)下的機(jī)械超敏痛感知，確證Piezo2通道可以作為開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物的重要靶點(diǎn)。
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肖百龍博士課題組近年來綜合利用生化結(jié)構(gòu)、電生理膜片鉗、高通量藥物篩選、轉(zhuǎn)基因小鼠模型以及人類遺傳學(xué)等多學(xué)科研究手段，聚焦解答機(jī)械門控Piezo通道如何將機(jī)械力刺激轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號(hào)，以及其如何利用自身機(jī)械敏感性和通道特性來決定相關(guān)的生理病理功能這兩方面的關(guān)鍵科學(xué)問題，并致力于開發(fā)以Piezo通道為靶點(diǎn)的新型藥物及技術(shù)。迄今在Piezo通道的三維結(jié)構(gòu)解析(Nature 2015, 2018，2019)、分子機(jī)制揭示 (Neuron 2016；Nature Communications 2017)、小分子藥物發(fā)現(xiàn)(Nature Communications 2018)、以及生理病理功能探索(Cell Reports 2019；eLife 2019)等方面取得了系列重要研究成果。肖百龍博士獲邀為2020年度Annual Review of Pharmacology and Toxicology (2020 Jan 6;60:195-218) 撰寫了年度綜述文章，系統(tǒng)介紹了Piezo通道在近10年所取得的重要研究進(jìn)展以及其作為新型藥物靶點(diǎn)進(jìn)行藥物開發(fā)的重要前景和策略。
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肖百龍課題組與李雪明課題組合作，于2018年與2019年在《自然》期刊相繼報(bào)道了鼠源全長(zhǎng)Piezo1與Piezo2的三葉螺旋漿狀結(jié)構(gòu)及工作機(jī)制，揭示了其以三聚體共計(jì)114次跨膜螺旋區(qū)的方式組裝成含跨膜螺旋區(qū)最多的大型膜蛋白復(fù)合體，發(fā)現(xiàn)了決定其機(jī)械敏感性以及離子選擇性的獨(dú)特結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為分析其響應(yīng)機(jī)械力刺激而導(dǎo)致通道開放的熱力學(xué)過程提供了準(zhǔn)確參數(shù)，并創(chuàng)新性提出其行使機(jī)械門控的杠桿作用機(jī)制假說以及雙門控作用機(jī)制假說。他們認(rèn)為Piezo通道的離子通透路徑上存在兩處開關(guān)閘門，其中位于跨膜區(qū)的開關(guān)閘門通過位于孔道正上方的胞外的帽子區(qū)的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)來控制，而位于胞質(zhì)區(qū)的開關(guān)閘門則可能通過槳葉和胞內(nèi)側(cè)長(zhǎng)桿結(jié)構(gòu)以類似杠桿作用原理來控制（圖A）。
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?然而Piezo通道的胞質(zhì)側(cè)的確切離子通透路徑、開關(guān)閘門位點(diǎn)、以及門控機(jī)制都不清楚。
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在最新的這篇《神經(jīng)元》論文中，研究人員綜合利用基于結(jié)構(gòu)分析的定點(diǎn)突變、膜片鉗電生理功能研究、新型剪切變體的鑒定發(fā)現(xiàn)等多種研究手段，確定了Piezo通道胞內(nèi)側(cè)的三個(gè)側(cè)向離子通透路徑(lateral portal)、以物理方式堵塞側(cè)向離子通透路徑的側(cè)向門塞結(jié)構(gòu)元件(lateral plug gate)、以及對(duì)側(cè)向門塞進(jìn)行控制的“閂鎖”元件(latch) （圖A）。結(jié)合對(duì)這些關(guān)鍵元件的功能研究，他們獲得了系列實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來幫助其首次提出Piezo通道利用這些關(guān)鍵功能元件以類似“塞子和閂鎖”的物理方式來調(diào)控側(cè)向離子通透路徑的關(guān)閉與開放的精巧分子作用機(jī)制。
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首先，結(jié)構(gòu)分析提示Piezo通道的胞內(nèi)側(cè)可能存在垂直方向或側(cè)向這兩種可能的離子通透路徑 （圖A）。研究人員通過對(duì)側(cè)向離子通透路徑上的9個(gè)氨基酸位點(diǎn)進(jìn)行定點(diǎn)突變，成功將陽離子選擇性的Piezo1通道改造成了一個(gè)陰離子選擇性的通道。而對(duì)垂直方向的氨基酸進(jìn)行突變并不引起離子選擇性的改變。這些研究結(jié)果佐證了Piezo1通道利用其胞內(nèi)側(cè)的三個(gè)側(cè)向通透路徑(lateral portal)來通透陽離子。
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其次，他們通過結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)三個(gè)側(cè)向路徑的胞內(nèi)開口處被一段氨基酸序列以物理形式堵塞（圖A）。電生理功能研究發(fā)現(xiàn)如果把這一段氨基酸去除，單通道電導(dǎo)和機(jī)械敏感性都會(huì)顯著增加，鈣離子通透性也發(fā)生改變?；谶@些結(jié)構(gòu)功能分析結(jié)果，他們提出了這一段氨基酸序列形成側(cè)向門塞結(jié)構(gòu)(lateral plug gate)來調(diào)控側(cè)向離子通透路徑的開放與關(guān)閉。
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非常有趣的是，研究人員鑒定發(fā)現(xiàn)了一種在多種細(xì)胞組織都有表達(dá)的全新的Piezo1剪切變體，其所缺失的一段序列正好包含了側(cè)向門塞結(jié)構(gòu)序列，他們把這一剪切變體命名為Piezo1.1（圖B）。電生理功能研究發(fā)現(xiàn)Piezo1.1剪切變體的通道性質(zhì)與缺失側(cè)向門塞結(jié)構(gòu)序列的突變體一樣，具有更大的單通道電導(dǎo)和更為靈敏的機(jī)械敏感性。Piezo1.1是目前已鑒定發(fā)現(xiàn)到的對(duì)機(jī)械力最為敏感的Piezo通道家族成員。非常驚奇的是他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)之前所報(bào)導(dǎo)的Piezo2的一個(gè)剪切變體也正好缺失側(cè)向門塞結(jié)構(gòu)這一保守序列,提示Piezo1和Piezo2兩個(gè)基因都利用選擇性剪切的方式來調(diào)控側(cè)向門塞這一關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域來調(diào)控其通道性質(zhì)。
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為了證明Piezo1.1剪切變體功能的改變確實(shí)是因?yàn)樵诮Y(jié)構(gòu)上缺失了側(cè)向門塞結(jié)構(gòu)所引起，他們解析了Piezo1.1剪切變體的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)。與他們的假設(shè)相吻合，Piezo1.1剪切變體缺失了側(cè)向門塞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致側(cè)向離子通透路徑的開口處處于完全開放狀態(tài)。
研究人員進(jìn)一步探索了三個(gè)側(cè)向門塞如何協(xié)同調(diào)控三條側(cè)向離子通透路徑。結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，三個(gè)側(cè)向門塞結(jié)構(gòu)被位于其前后兩段的結(jié)構(gòu)序列錨定到Piezo1通道胞內(nèi)側(cè)正中軸上，形成類似閂鎖結(jié)構(gòu)(latch)來協(xié)同控制三個(gè)門塞結(jié)構(gòu)（圖A）。單通道記錄發(fā)現(xiàn)破壞Piezo1這一組裝方式的突變體會(huì)產(chǎn)生亞電導(dǎo)（sub-conductance）開放，而且非常有意思的是亞電導(dǎo)的大小恰好是全電導(dǎo)的三分之一，提示三條通透路徑以量子化而非協(xié)同的方式開放（圖C, D）。
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以上研究揭示了Piezo通道這類生物機(jī)械傳感器的精細(xì)結(jié)構(gòu)組裝方式及精巧的機(jī)械門控機(jī)制，以及自然進(jìn)化對(duì)這一結(jié)構(gòu)和機(jī)制的精妙調(diào)控。
清華大學(xué)藥學(xué)院肖百龍博士和生命學(xué)院李雪明博士為本論文共同通訊作者。清華大學(xué)藥學(xué)院博士后耿潔（現(xiàn)就職于北京中醫(yī)藥大學(xué)），生命學(xué)院2016級(jí)博士生劉文豪， 2015級(jí)博士生周珩，肖百龍課題組張廷鑫博士（現(xiàn)美國(guó)MD安德森癌癥中心博士后），藥學(xué)院博士后王莉?yàn)椴⒘械谝蛔髡?。另外，肖百龍課題組的張明敏博士（現(xiàn)美國(guó)密歇根大學(xué)博士后），博士生李祎然，李雪明課題組的沈鉑也參與了部分工作。
本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委杰出青年科學(xué)基金、重點(diǎn)項(xiàng)目、以及科技部重大研發(fā)計(jì)劃（31825014, 2016YFA0500402, 31630090, 2015CB910102, 31570730, 2016YFA0501102, 2016YFA0501902, 2016M601003）、國(guó)家萬人計(jì)劃暨科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才項(xiàng)目、清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、生物膜國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。同時(shí)得到了清華大學(xué)冷凍電鏡平臺(tái)、清華大學(xué)高性能計(jì)算平臺(tái)和國(guó)家蛋白質(zhì)設(shè)施實(shí)驗(yàn)技術(shù)中心(北京)的支持。
機(jī)械門控Piezo離子通道的的“門塞和閂鎖”門控機(jī)制示意圖
（A）Piezo通道關(guān)鍵結(jié)構(gòu)元件示意圖。
（B）Piezo開放時(shí)跨膜區(qū)閘門(TM gate)可以被位于其正上方的Cap結(jié)構(gòu)元件的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)所打開，側(cè)向門塞元件則可能被Blade-Beam結(jié)構(gòu)元件所傳遞的機(jī)械力以類似拔門塞的方式部分打開，導(dǎo)致側(cè)向離子通透路徑的陽離子流通。
（C-E）側(cè)向塞子被移除（C）或者由于突變?cè)斐砷l門不協(xié)調(diào)（D，E）的情況下，側(cè)向門塞的門控模式的改變導(dǎo)致通道特性的改變。
圖中紅虛線和紅實(shí)線分別代表離子通透路徑的關(guān)閉和開放。
原文鏈接：https://www.cell.com/neuron/pdfExtended/S0896-6273(20)30109-4
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博士后招聘：肖百龍博士實(shí)驗(yàn)室常年招聘有神經(jīng)科學(xué)、生理學(xué)、離子通道研究背景的優(yōu)秀博士后。有意者請(qǐng)聯(lián)系: xbailong@mail.tsinghua.edu.cn
機(jī)械門控Piezo離子通道是一類能夠快速響應(yīng)機(jī)械力刺激并介導(dǎo)陽離子流入細(xì)胞、進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞興奮和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一類重要離子通道，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中包含Piezo1和Piezo2兩個(gè)成員 (Coste et al., Science 2010; Coste, Xiao et al., Nature 2012)。Piezo1被發(fā)現(xiàn)在多種細(xì)胞組織中作為機(jī)械力分子受體參與調(diào)控血管及淋巴管發(fā)育、血壓穩(wěn)態(tài)維持、骨的生成與重塑等諸多功能；而Piezo2則介導(dǎo)哺乳動(dòng)物的觸覺、本體覺（譬如體位平衡感知）以及內(nèi)臟覺（譬如肺的收縮擴(kuò)張以及血壓感知和心率調(diào)節(jié)）的機(jī)械感知。Piezo基因的遺傳突變被發(fā)現(xiàn)引起多種人類遺傳疾病，包括紅細(xì)胞干癟綜合癥、淋巴管水腫、遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)攣縮癥、觸覺缺失癥等。攜帶Piezo2功能缺失型突變的人體不僅表現(xiàn)出觸覺以及本體感覺缺陷，且喪失病理狀態(tài)下的機(jī)械超敏痛感知，確證Piezo2通道可以作為開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物的重要靶點(diǎn)。
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肖百龍博士課題組近年來綜合利用生化結(jié)構(gòu)、電生理膜片鉗、高通量藥物篩選、轉(zhuǎn)基因小鼠模型以及人類遺傳學(xué)等多學(xué)科研究手段，聚焦解答機(jī)械門控Piezo通道如何將機(jī)械力刺激轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號(hào)，以及其如何利用自身機(jī)械敏感性和通道特性來決定相關(guān)的生理病理功能這兩方面的關(guān)鍵科學(xué)問題，并致力于開發(fā)以Piezo通道為靶點(diǎn)的新型藥物及技術(shù)。迄今在Piezo通道的三維結(jié)構(gòu)解析(Nature 2015, 2018，2019)、分子機(jī)制揭示 (Neuron 2016；Nature Communications 2017)、小分子藥物發(fā)現(xiàn)(Nature Communications 2018)、以及生理病理功能探索(Cell Reports 2019；eLife 2019)等方面取得了系列重要研究成果。肖百龍博士獲邀為2020年度Annual Review of Pharmacology and Toxicology (2020 Jan 6;60:195-218) 撰寫了年度綜述文章，系統(tǒng)介紹了Piezo通道在近10年所取得的重要研究進(jìn)展以及其作為新型藥物靶點(diǎn)進(jìn)行藥物開發(fā)的重要前景和策略。
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肖百龍課題組與李雪明課題組合作，于2018年與2019年在《自然》期刊相繼報(bào)道了鼠源全長(zhǎng)Piezo1與Piezo2的三葉螺旋漿狀結(jié)構(gòu)及工作機(jī)制，揭示了其以三聚體共計(jì)114次跨膜螺旋區(qū)的方式組裝成含跨膜螺旋區(qū)最多的大型膜蛋白復(fù)合體，發(fā)現(xiàn)了決定其機(jī)械敏感性以及離子選擇性的獨(dú)特結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為分析其響應(yīng)機(jī)械力刺激而導(dǎo)致通道開放的熱力學(xué)過程提供了準(zhǔn)確參數(shù)，并創(chuàng)新性提出其行使機(jī)械門控的杠桿作用機(jī)制假說以及雙門控作用機(jī)制假說。他們認(rèn)為Piezo通道的離子通透路徑上存在兩處開關(guān)閘門，其中位于跨膜區(qū)的開關(guān)閘門通過位于孔道正上方的胞外的帽子區(qū)的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)來控制，而位于胞質(zhì)區(qū)的開關(guān)閘門則可能通過槳葉和胞內(nèi)側(cè)長(zhǎng)桿結(jié)構(gòu)以類似杠桿作用原理來控制（圖A）。
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?然而Piezo通道的胞質(zhì)側(cè)的確切離子通透路徑、開關(guān)閘門位點(diǎn)、以及門控機(jī)制都不清楚。
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在最新的這篇《神經(jīng)元》論文中，研究人員綜合利用基于結(jié)構(gòu)分析的定點(diǎn)突變、膜片鉗電生理功能研究、新型剪切變體的鑒定發(fā)現(xiàn)等多種研究手段，確定了Piezo通道胞內(nèi)側(cè)的三個(gè)側(cè)向離子通透路徑(lateral portal)、以物理方式堵塞側(cè)向離子通透路徑的側(cè)向門塞結(jié)構(gòu)元件(lateral plug gate)、以及對(duì)側(cè)向門塞進(jìn)行控制的“閂鎖”元件(latch) （圖A）。結(jié)合對(duì)這些關(guān)鍵元件的功能研究，他們獲得了系列實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來幫助其首次提出Piezo通道利用這些關(guān)鍵功能元件以類似“塞子和閂鎖”的物理方式來調(diào)控側(cè)向離子通透路徑的關(guān)閉與開放的精巧分子作用機(jī)制。
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首先，結(jié)構(gòu)分析提示Piezo通道的胞內(nèi)側(cè)可能存在垂直方向或側(cè)向這兩種可能的離子通透路徑 （圖A）。研究人員通過對(duì)側(cè)向離子通透路徑上的9個(gè)氨基酸位點(diǎn)進(jìn)行定點(diǎn)突變，成功將陽離子選擇性的Piezo1通道改造成了一個(gè)陰離子選擇性的通道。而對(duì)垂直方向的氨基酸進(jìn)行突變并不引起離子選擇性的改變。這些研究結(jié)果佐證了Piezo1通道利用其胞內(nèi)側(cè)的三個(gè)側(cè)向通透路徑(lateral portal)來通透陽離子。
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其次，他們通過結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)三個(gè)側(cè)向路徑的胞內(nèi)開口處被一段氨基酸序列以物理形式堵塞（圖A）。電生理功能研究發(fā)現(xiàn)如果把這一段氨基酸去除，單通道電導(dǎo)和機(jī)械敏感性都會(huì)顯著增加，鈣離子通透性也發(fā)生改變?；谶@些結(jié)構(gòu)功能分析結(jié)果，他們提出了這一段氨基酸序列形成側(cè)向門塞結(jié)構(gòu)(lateral plug gate)來調(diào)控側(cè)向離子通透路徑的開放與關(guān)閉。
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非常有趣的是，研究人員鑒定發(fā)現(xiàn)了一種在多種細(xì)胞組織都有表達(dá)的全新的Piezo1剪切變體，其所缺失的一段序列正好包含了側(cè)向門塞結(jié)構(gòu)序列，他們把這一剪切變體命名為Piezo1.1（圖B）。電生理功能研究發(fā)現(xiàn)Piezo1.1剪切變體的通道性質(zhì)與缺失側(cè)向門塞結(jié)構(gòu)序列的突變體一樣，具有更大的單通道電導(dǎo)和更為靈敏的機(jī)械敏感性。Piezo1.1是目前已鑒定發(fā)現(xiàn)到的對(duì)機(jī)械力最為敏感的Piezo通道家族成員。非常驚奇的是他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)之前所報(bào)導(dǎo)的Piezo2的一個(gè)剪切變體也正好缺失側(cè)向門塞結(jié)構(gòu)這一保守序列,提示Piezo1和Piezo2兩個(gè)基因都利用選擇性剪切的方式來調(diào)控側(cè)向門塞這一關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域來調(diào)控其通道性質(zhì)。
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為了證明Piezo1.1剪切變體功能的改變確實(shí)是因?yàn)樵诮Y(jié)構(gòu)上缺失了側(cè)向門塞結(jié)構(gòu)所引起，他們解析了Piezo1.1剪切變體的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)。與他們的假設(shè)相吻合，Piezo1.1剪切變體缺失了側(cè)向門塞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致側(cè)向離子通透路徑的開口處處于完全開放狀態(tài)。
研究人員進(jìn)一步探索了三個(gè)側(cè)向門塞如何協(xié)同調(diào)控三條側(cè)向離子通透路徑。結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，三個(gè)側(cè)向門塞結(jié)構(gòu)被位于其前后兩段的結(jié)構(gòu)序列錨定到Piezo1通道胞內(nèi)側(cè)正中軸上，形成類似閂鎖結(jié)構(gòu)(latch)來協(xié)同控制三個(gè)門塞結(jié)構(gòu)（圖A）。單通道記錄發(fā)現(xiàn)破壞Piezo1這一組裝方式的突變體會(huì)產(chǎn)生亞電導(dǎo)（sub-conductance）開放，而且非常有意思的是亞電導(dǎo)的大小恰好是全電導(dǎo)的三分之一，提示三條通透路徑以量子化而非協(xié)同的方式開放（圖C, D）。
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以上研究揭示了Piezo通道這類生物機(jī)械傳感器的精細(xì)結(jié)構(gòu)組裝方式及精巧的機(jī)械門控機(jī)制，以及自然進(jìn)化對(duì)這一結(jié)構(gòu)和機(jī)制的精妙調(diào)控。
清華大學(xué)藥學(xué)院肖百龍博士和生命學(xué)院李雪明博士為本論文共同通訊作者。清華大學(xué)藥學(xué)院博士后耿潔（現(xiàn)就職于北京中醫(yī)藥大學(xué)），生命學(xué)院2016級(jí)博士生劉文豪， 2015級(jí)博士生周珩，肖百龍課題組張廷鑫博士（現(xiàn)美國(guó)MD安德森癌癥中心博士后），藥學(xué)院博士后王莉?yàn)椴⒘械谝蛔髡?。另外，肖百龍課題組的張明敏博士（現(xiàn)美國(guó)密歇根大學(xué)博士后），博士生李祎然，李雪明課題組的沈鉑也參與了部分工作。
本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委杰出青年科學(xué)基金、重點(diǎn)項(xiàng)目、以及科技部重大研發(fā)計(jì)劃（31825014, 2016YFA0500402, 31630090, 2015CB910102, 31570730, 2016YFA0501102, 2016YFA0501902, 2016M601003）、國(guó)家萬人計(jì)劃暨科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才項(xiàng)目、清華－北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、生物膜國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。同時(shí)得到了清華大學(xué)冷凍電鏡平臺(tái)、清華大學(xué)高性能計(jì)算平臺(tái)和國(guó)家蛋白質(zhì)設(shè)施實(shí)驗(yàn)技術(shù)中心(北京)的支持。
機(jī)械門控Piezo離子通道的的“門塞和閂鎖”門控機(jī)制示意圖
（A）Piezo通道關(guān)鍵結(jié)構(gòu)元件示意圖。
（B）Piezo開放時(shí)跨膜區(qū)閘門(TM gate)可以被位于其正上方的Cap結(jié)構(gòu)元件的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)所打開，側(cè)向門塞元件則可能被Blade-Beam結(jié)構(gòu)元件所傳遞的機(jī)械力以類似拔門塞的方式部分打開，導(dǎo)致側(cè)向離子通透路徑的陽離子流通。
（C-E）側(cè)向塞子被移除（C）或者由于突變?cè)斐砷l門不協(xié)調(diào)（D，E）的情況下，側(cè)向門塞的門控模式的改變導(dǎo)致通道特性的改變。
圖中紅虛線和紅實(shí)線分別代表離子通透路徑的關(guān)閉和開放。
原文鏈接：https://www.cell.com/neuron/pdfExtended/S0896-6273(20)30109-4
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