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2019年8月6日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡小玉課題組聯(lián)合藥學(xué)院陳立功課題組在《細(xì)胞》（Cell）子刊《免疫》（Immunity）雜志在線發(fā)表了題為 《Slc6a8介導(dǎo)的肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)和積累通過調(diào)控細(xì)胞因子應(yīng)答來重編程巨噬細(xì)胞的極化》（Slc6a8-mediated creatine uptake and accumulation reprogram macrophage polarization via regulating cytokine responses）的研究論文。該文章揭示了L-精氨酸的下游代謝產(chǎn)物肌酸在干擾素IFN-γ介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化[M(IFN-γ)]和白介素IL-4介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化[M(IL-4)]中分別發(fā)揮著關(guān)鍵調(diào)控作用。

肌酸在哺乳動(dòng)物中大多數(shù)分布在大腦、骨骼肌和心肌當(dāng)中，主要通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Slc6a8運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)。之前的研究表明，肌酸在肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)中以能量介質(zhì)的形式偶聯(lián)ADP-ATP的反應(yīng)并發(fā)揮著重要的生理功能，而肌酸在免疫系統(tǒng)中的功能則鮮為人知。在巨噬細(xì)胞中，由誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和精氨酸酶（arginase 1）介導(dǎo)的兩條L-精氨酸代謝通路分別在M(IFN-γ)和M(IL-4)過程中扮演著至關(guān)重要的角色，而肌酸代謝作為L-精氨酸的另外一條代謝途徑卻在巨噬細(xì)胞中少有研究。于是，研究人員想要探索肌酸是否也在巨噬細(xì)胞的免疫活化過程中發(fā)揮重要功能。

在研究思路上，研究人員主要采用功能缺失（Slc6a8基因敲除）和功能獲得（補(bǔ)充外源肌酸）的策略來探究肌酸在巨噬細(xì)胞中的功能和作用機(jī)制。在課題研究初期，和大多數(shù)科學(xué)探索一樣，研究人員對“表型”的探究不算順利，陷入了尋找肌酸在巨噬細(xì)胞中有何功能的困境當(dāng)中。在長時(shí)間地嘗試了各種體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)后，他們發(fā)現(xiàn)在生理狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞缺少肌酸并不會(huì)影響其發(fā)育和吞噬功能。此外，在脂多糖（LPS）刺激的條件下，肌酸缺失也不會(huì)影響巨噬細(xì)胞中LPS介導(dǎo)的下游信號(hào)通路和基因表達(dá)。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果一度讓研究人員認(rèn)為肌酸在巨噬細(xì)胞中可能沒有什么功能，然而研究人員并沒有放棄對肌酸功能的探索，直到有一天嘗試了干擾素IFN-γ的刺激后，他們驚奇地發(fā)現(xiàn)肌酸缺失大大活化了巨噬細(xì)胞中IFN-γ介導(dǎo)的下游基因表達(dá)，如Nos2和Cxcl9等。并且小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了肌酸在髓系細(xì)胞中缺失可以引起iNOS和CXCL9的高表達(dá)，從而顯著提升小鼠抵抗李斯特菌感染的能力。

這些發(fā)現(xiàn)極大地激發(fā)了研究人員的探索興趣，并驅(qū)使研究人員想進(jìn)一步揭示肌酸是通過什么樣的機(jī)制來抑制IFN-γ介導(dǎo)的基因表達(dá)的。因?yàn)榧∷崾羌?xì)胞內(nèi)一種重要的能量介質(zhì)，研究人員猜想肌酸是否會(huì)通過能量相關(guān)代謝通路來調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)，然而大量實(shí)驗(yàn)表明肌酸缺失并不會(huì)影響巨噬細(xì)胞中AMPK和mTOR等代謝相關(guān)信號(hào)通路。就在一籌莫展之際，研究人員將目光重新聚集在IFN-γ介導(dǎo)的JAK-STAT1信號(hào)通路上。經(jīng)過大量分子和生化實(shí)驗(yàn)分析，研究人員最后發(fā)現(xiàn)肌酸是以一種非ATP依賴的方式抑制IFN-γ受體與JAK2的相互作用來阻礙JAK-STAT1信號(hào)的傳遞，從而抑制下游促炎癥基因表達(dá)。經(jīng)過以上一番探索，肌酸M(IFN-γ)中藏著的面紗被逐漸揭開，研究人員也沒有停止探究的步伐，想繼續(xù)研究肌酸在M(IL-4)中的功能。利用類似的研究策略和長時(shí)間的探索之后，研究人員發(fā)現(xiàn)肌酸通過ATP依賴性的染色質(zhì)重塑來維持一些IL-4關(guān)鍵靶基因的染色質(zhì)開放程度并促進(jìn)其表達(dá)，增強(qiáng)M(IL-4)的活化，從而使巨噬細(xì)胞擁有更強(qiáng)的招募嗜酸性粒細(xì)胞和傷口修復(fù)的能力。

所以，肌酸與L-精氨酸中iNOS和arginase 1介導(dǎo)的兩條代謝通路一樣，在巨噬細(xì)胞中也發(fā)揮著重要功能，這三條代謝通路嚴(yán)密地調(diào)控著巨噬細(xì)胞的極化,形成一個(gè)精密的免疫代謝網(wǎng)絡(luò)。肌酸在巨噬細(xì)胞中作為一類抗炎型代謝物，通過不同的機(jī)制來抑制M(IFN-γ)并提升M(IL-4)活化，可以作為一個(gè)潛在的靶點(diǎn)用于治療巨噬細(xì)胞極化紊亂帶來的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、組織纖維化和腫瘤等，具有重要的生理意義。同時(shí)，對肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Slc6a8的探索也再次驗(yàn)證了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族在免疫系統(tǒng)中的重要功能，為未來免疫代謝的研究提供了新的思路。


清華大學(xué)免疫所胡小玉研究員和藥學(xué)院陳立功研究員為本文的共同通訊作者，生命科學(xué)聯(lián)合中心2014級(jí)直博生吉亮亮和藥學(xué)院2015級(jí)博士生趙心彬?yàn)楸疚牡墓餐谝蛔髡?。此外，來自胡小玉課題組的博士研究生張彬、康蘭和來自陳立功課題組的博士研究生宋文欣均對本研究做出了重要貢獻(xiàn)。該論文還得到了來自清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的頡偉研究員和美國特種外科醫(yī)院的趙寶紅博士的大力支持。該研究得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委、衛(wèi)健委重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中學(xué)和清華大學(xué)免疫學(xué)研究所的資助。


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