最新研究成果 | 藥學(xué)院尹航課題組報(bào)道細(xì)胞外囊泡傳遞TLR配體中的新機(jī)制
時(shí)間：2021-04-09 00:33:02學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
清華大學(xué)藥學(xué)院尹航教授課題組撰文報(bào)道了Toll樣受體9配體寡聚核苷酸（ODN）刺激巨噬細(xì)胞所分泌的EVs能夠轉(zhuǎn)移并激活受體細(xì)胞中的Cdc42蛋白，以此增強(qiáng)了受體細(xì)胞攝取EVs的能力。本研究以“Extracellular vesicles derived from ODN-stimulated macrophages transfer and activate Cdc42 in recipient cells and thereby increase cellular permissiveness to EV uptake”為題，于2019年7月24日在線發(fā)表于《Science Advances》雜志。該工作首次揭示了免疫細(xì)胞在Toll樣受體激活條件下傳遞免疫信號(hào)的分子機(jī)制，填補(bǔ)了EVs攝取過(guò)程中分子調(diào)節(jié)機(jī)制的空白。
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細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）是一種脂質(zhì)雙分子膜包裹的膜性囊泡，可以由絕大多數(shù)類型的細(xì)胞分泌。EVs可以包裝蛋白質(zhì)、核酸以及脂類分子，并將分子貨物轉(zhuǎn)移到受體細(xì)胞，由此，EV在細(xì)胞間通訊起到關(guān)鍵的信使作用。Toll樣受體（toll-like receptors, TLRs）是天然免疫中一類重要的模式識(shí)別受體，負(fù)責(zé)識(shí)別病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）以及損傷相關(guān)分子模式（danger-associated molecular patterns, DAMPs），從而激活下游的免疫反應(yīng)。已有報(bào)道揭示，EVs能夠傳遞TLR4的配體LPS進(jìn)入進(jìn)入細(xì)胞，并激活胞內(nèi)的caspase信號(hào)通路。然而，鮮有報(bào)道關(guān)注其中廣泛的分子機(jī)制與涉及到的分子機(jī)器。
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研究者通過(guò)熒光共聚焦成像、熒光超分辨成像等技術(shù)手段，首先證明了ODN刺激供體細(xì)胞釋放的EVs帶有ODN分子，而這些ODN-EV在被受體細(xì)胞攝取后，會(huì)與受體細(xì)胞的TLR9作用，由此說(shuō)明了細(xì)胞在受到ODN刺激后，能夠以EVs的方式傳遞ODN到受體細(xì)胞，并結(jié)合受體細(xì)胞的TLR9。另一方面，通過(guò)Cre-LoxP報(bào)告系統(tǒng)，結(jié)合共聚焦熒光成像，研究者發(fā)現(xiàn)ODN的刺激供體細(xì)胞產(chǎn)生的EVs能夠更容易地被受體細(xì)胞攝取。為了探尋ODN增強(qiáng)受體細(xì)胞攝取EV能力的分子機(jī)制，研究者針對(duì)對(duì)照組EVs （CTRL-EV）與免疫刺激后產(chǎn)生的EVs （ODN-EV）進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)的分析，最終鎖定了Cdc42蛋白。通過(guò)對(duì)cdc42的基因沉默以及蛋白的過(guò)表達(dá)實(shí)驗(yàn)，研究者確認(rèn)了EVs中攜帶Cdc42蛋白，并能夠刺激受體細(xì)胞中Cdc42蛋白的表達(dá)，以此增強(qiáng)受體細(xì)胞攝取EVs的能力。最后，研究者通過(guò)ELISA以及熒光共聚焦成像等手段，證明了ODN-EV能夠刺激受體細(xì)胞釋放炎癥因子TNF-α，進(jìn)一步激活受體細(xì)胞中的Cdc42蛋白，最后刺激細(xì)胞產(chǎn)生偽足，從而闡述了ODN刺激供體細(xì)胞，并將炎癥信號(hào)傳遞至受體細(xì)胞的分子機(jī)制。本文闡述的整體機(jī)制如下圖所示：
專家評(píng)述:
中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)細(xì)胞外囊泡研究與應(yīng)用專業(yè)委員會(huì)主任委員、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院院長(zhǎng)王前教授評(píng)價(jià)說(shuō)：“這項(xiàng)細(xì)胞外囊泡領(lǐng)域創(chuàng)新研究工作，為細(xì)胞間天然免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的闡釋指明了新方向，并且為進(jìn)一步開發(fā)針對(duì)免疫疾病診療新方案提供了思路?！?國(guó)際外泌體協(xié)會(huì)學(xué)術(shù)部主任、美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Kenneth W. Witwer教授評(píng)價(jià)該工作時(shí)稱:”In research just published in the journal Science Advances, Ying Zhang and colleagues of Hang Yin's group at Tsinghua University uncovered important new facts about how this early warning system sounds the alert about infection. This work may have important implications for infectious disease therapies and also sets the stage for learning more about the specific molecules responsible for extracellular vesicle communication. 發(fā)表在《Science Advances》雜志上的最新研究中，來(lái)自清華大學(xué)尹航教授課題組的張瑩及同事報(bào)道了關(guān)于早期預(yù)警系統(tǒng)如何感知到感染信號(hào)這一重要現(xiàn)象。這項(xiàng)工作可能對(duì)機(jī)體感染相關(guān)的疾病治療研究有重要啟示，也為細(xì)胞外囊泡通訊的特定分子機(jī)制研究奠定了基礎(chǔ)?！?br>
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第一作者為清華大學(xué)藥學(xué)院助理研究員張瑩，通訊作者為清華大學(xué)藥學(xué)院尹航教授。該項(xiàng)研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委以及科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目的資金支持。
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文獻(xiàn)原文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/5/7/eaav1564
尹航組合影
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