骨骼是人體重要的承重器官,骨組織可響應(yīng)外界機械力如運動鍛煉、重力等條件的刺激,而進行重塑。長期失重狀態(tài)下的航天飛行和長期臥床導(dǎo)致的去負荷均會導(dǎo)致骨丟失的發(fā)生。骨組織如何感受機械力刺激這一物理信號,并將其轉(zhuǎn)變成維持骨組織穩(wěn)態(tài)的化學(xué)信號一直以來都是骨代謝調(diào)控研究的熱點。
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機械門控Piezo離子通道是一類能夠快速響應(yīng)機械力刺激從而引起陽離子進出細胞的機械傳感分子(Coste et al., Science 2010; Coste and Xiao, et al., Nature 2012)。肖百龍團隊聚焦于探究 Piezo通道如何將機械力刺激轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號,進而決定其生理病理功能這一關(guān)鍵科學(xué)問題,并致力于開發(fā)基于Piezo通道的新型藥物與技術(shù)。其課題組于近年來取得了系列重要研究進展:
? 2015年合作在《自然》期刊率先報道了Piezo1通道中等分辨率的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu),揭示了其三葉螺旋槳狀三維構(gòu)造特征;
? 2016年在《神經(jīng)元》報道了Piezo1通道負責(zé)離子通透與選擇性的孔道區(qū)模塊以及負責(zé)機械力感受與傳導(dǎo)的機械傳感模塊;
? 2017年在《自然·通訊》報道Piezo通道的新型調(diào)控蛋白SERCA并闡明了其對Piezo通道活性調(diào)控的作用機;
? 2018年合作在《自然》期刊報道 Piezo1通道的高分辨率三維結(jié)構(gòu),揭示了其參與機械力感受與傳遞的的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及關(guān)鍵功能位點,進而首次提出了Piezo通道以類似杠桿作用原理進行機械門控的精巧工作機制;
? 2018年在《自然·通訊》報道Piezo通道的小分子激動劑Jedi并揭示其作用機制。
? 2019年在《細胞·報告》報道 Piezo通道在小鼠觸覺、痛覺與本體感知中的重要功能。
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2019年7月11日,以 The mechanosensitive Piezo1 channel is required for bone formation 為題在Elife雜志在線發(fā)表了肖百龍團隊和李英賢團隊合作完成的研究文章。此文報道了骨代謝的力學(xué)調(diào)控研究的最新進展,揭示了一種關(guān)鍵的機械門控Piezo1離子通道介導(dǎo)成骨細胞和骨細胞的機械力敏感性及其在負荷依賴性骨形成中的重要作用,提出了骨組織中機械力傳感的新機制,為航天失重和長期臥床導(dǎo)致的骨丟失的治療提供新的靶點。
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研究發(fā)現(xiàn)Piezo1離子通道介導(dǎo)成骨細胞和骨細胞的機械力感知,從而影響骨的形成、結(jié)構(gòu)和強度。在成骨細胞中敲除Piezo1的小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的骨發(fā)育缺陷,成骨細胞功能顯著降低。進一步研究發(fā)現(xiàn)Piezo1介導(dǎo)機械力誘發(fā)的陽離子電流和鈣內(nèi)流,激活成骨細胞中CaMKII /Creb信號通路。在地面模擬失重條件下,成骨細胞的Piezo1活性發(fā)生顯著變化,Piezo1基因的敲除破壞了成骨細胞對機械力以及失重狀態(tài)的響應(yīng)。同時,臨床研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松的病人Piezo1表達下降與成骨功能減弱相一致。
該研究證實了機械門控Piezo1離子通道在骨組織響應(yīng)力學(xué)刺激中的重要作用,揭示了骨骼中機械力傳感的新機制。基于以上的研究,開發(fā)安全有效的Piezo1激動劑(Jedi系列分子)有望為長期航天飛行或臥床導(dǎo)致的骨丟失提供藥物解決方案。
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清華大學(xué)藥學(xué)院池少鵬博士和中國航天員科研訓(xùn)練中心航天醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用國家重點實驗室孫維佳助理研究員是該文章的共同第一作者。清華大學(xué)藥學(xué)院肖百龍研究員和中國航天員科研訓(xùn)練中心李英賢研究員是這篇文章的共同通訊作者。蘇州大學(xué)第二附屬醫(yī)院徐又佳教授團隊作為共同作者承擔(dān)了骨組織病理分析的相關(guān)工作。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、膜生物學(xué)國家重點實驗室的資助。
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