最新研究成果 | 清華藥學(xué)院陳立功課題組揭示脂肪酸和膽固醇通路互作在肝細(xì)胞癌發(fā)生中的重要代謝調(diào)控機(jī)制
時(shí)間：2021-04-09 00:36:55學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
4月6日，清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功課題組及其合作者在《Gut》 在線發(fā)表了題為《膽固醇生物合成支持由小鼠和人體內(nèi)脂肪酸合成酶缺失引發(fā)的肝癌病變的繼續(xù)生長》（Cholesterol biosynthesis supports the growth of hepatocarcinoma lesions depleted of fatty acid synthase in mice and humans）的研究論文，該研究首次發(fā)現(xiàn)膽固醇的累積可以支持由脂肪酸合成酶(Fatty Acid Synthase, Fasn)缺失引起的肝癌病變的繼續(xù)生長，同時(shí)抑制脂肪酸和膽固醇的合成可以有效降低肝癌的發(fā)生。該課題綜合利用腫瘤模型、代謝表型分析、基因組學(xué)分析、脂質(zhì)組學(xué)分析、人類肝細(xì)胞癌模型和臨床數(shù)據(jù)以及抗腫瘤聯(lián)合用藥等多種手段， 研究結(jié)果強(qiáng)烈建議同時(shí)瞄準(zhǔn)脂肪酸從頭生成和膽固醇生物合成可能是治療和預(yù)防肝細(xì)胞癌的有效途徑， 為肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制和治療靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)做出了非常重要的探索！
圖1. Microarray和脂質(zhì)組學(xué)分析
(A-B) Microarray數(shù)據(jù)分析 （C-D）脂質(zhì)組學(xué)分析 （E）甘油三酯和膽固醇代謝調(diào)控總結(jié)
在過去的幾十年里，原發(fā)性肝癌的全球發(fā)病率逐漸增加。原發(fā)性肝癌主要以肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)為主，并且治療HCC的選擇方案比較有限。目前治療晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)藥物主要是多重激酶抑制劑Sorafenib和Regorafenib，但它們的療效又是有限的。因此，急需要找到治療肝細(xì)胞癌的新藥靶點(diǎn)。
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為了滿足快速增殖的需要,腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出不同與正常組織細(xì)胞的代謝特征。雖然癌癥類型和病因各有不同，癌細(xì)胞中代謝通路的變化卻有一定的相似性,葡萄糖代謝途徑、磷酸戊糖途徑和谷氨酰胺代謝途徑都發(fā)生變化來適應(yīng)癌細(xì)胞的快速生長和增殖。最近的研究表明,許多脂肪酸代謝途徑在癌細(xì)胞中也發(fā)生了改變。在癌癥發(fā)展過程中，脂肪酸代謝通路的變化不僅為癌癥的發(fā)生和發(fā)展提供能量，還在生物膜大分子以及信號(hào)分子等方面扮演重要角色。腫瘤組織發(fā)生的脂肪酸代謝改變?yōu)槠洚惓４婊钆c生長提供能量和大分子的前體等，提示學(xué)者們針對(duì)關(guān)鍵的代謝臨床動(dòng)作會(huì)是十分有效的治療方法。
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在本篇研究中，陳立功課題組及其合作者以同時(shí)抑制Pten和過表達(dá)c-Met基因(sgPten/c-Met)誘導(dǎo)肝臟條件敲除脂肪酸合成酶Fasn小鼠來發(fā)生原發(fā)性肝癌為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，通過Microarray和脂質(zhì)組學(xué)分析揭示了，在肝癌組織中，脂肪酸合成酶的缺失會(huì)造成甘油三酯的降低以及膽固醇的上升，并且引起SREBP2代謝通路的顯著上調(diào)，抑制SREBP2可以完全的阻止sgPten/c-Met誘導(dǎo)的肝臟條件敲除脂肪酸合成酶Fasn小鼠發(fā)生肝癌。同時(shí)在人類HCC細(xì)胞系中，敲除Fasn顯著增加了SREBP2的入核和HMG-CoA 還原酶(HMG-CoA reductase, HMGCR)的表達(dá)，并且共同抑制Fasn介導(dǎo)的甘油三酯和HMGCR介導(dǎo)的膽固醇合成通路，導(dǎo)致人類HCC細(xì)胞系的凋亡。因此，共同抑制脂肪酸和膽固醇合成通路也許是治療HCC的一個(gè)新的選擇。
圖2. 共同抑制脂肪酸和膽固醇合成阻止肝癌的發(fā)生
《Gut》是胃腸肝臟學(xué)科期刊中的頂尖雜志。 該論文核心通訊作者為清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功研究員， 舊金山加州大學(xué) Xin Chen教授以及意大利薩薩里大學(xué)Diego F. Calvisi教授為共同通訊作者，藥學(xué)院研究生池文娜、劉燁、馬志龍和匡文華為本論文的重要合作作者，在脂質(zhì)組學(xué)、機(jī)制分析和細(xì)胞模型建立上承擔(dān)了重要的工作。同時(shí)，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所稅光厚課題組和北京大學(xué)張澤民課題組在脂質(zhì)組學(xué)和人類肝癌數(shù)據(jù)分析提供了重要幫助。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目以及國家自然科學(xué)基金委的資助。
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文章鏈接：
https://gut.bmj.com/content/early/2019/04/05/gutjnl-2018-317581
圖1. Microarray和脂質(zhì)組學(xué)分析
(A-B) Microarray數(shù)據(jù)分析 （C-D）脂質(zhì)組學(xué)分析 （E）甘油三酯和膽固醇代謝調(diào)控總結(jié)
在過去的幾十年里，原發(fā)性肝癌的全球發(fā)病率逐漸增加。原發(fā)性肝癌主要以肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)為主，并且治療HCC的選擇方案比較有限。目前治療晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)藥物主要是多重激酶抑制劑Sorafenib和Regorafenib，但它們的療效又是有限的。因此，急需要找到治療肝細(xì)胞癌的新藥靶點(diǎn)。
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為了滿足快速增殖的需要,腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出不同與正常組織細(xì)胞的代謝特征。雖然癌癥類型和病因各有不同，癌細(xì)胞中代謝通路的變化卻有一定的相似性,葡萄糖代謝途徑、磷酸戊糖途徑和谷氨酰胺代謝途徑都發(fā)生變化來適應(yīng)癌細(xì)胞的快速生長和增殖。最近的研究表明,許多脂肪酸代謝途徑在癌細(xì)胞中也發(fā)生了改變。在癌癥發(fā)展過程中，脂肪酸代謝通路的變化不僅為癌癥的發(fā)生和發(fā)展提供能量，還在生物膜大分子以及信號(hào)分子等方面扮演重要角色。腫瘤組織發(fā)生的脂肪酸代謝改變?yōu)槠洚惓４婊钆c生長提供能量和大分子的前體等，提示學(xué)者們針對(duì)關(guān)鍵的代謝臨床動(dòng)作會(huì)是十分有效的治療方法。
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在本篇研究中，陳立功課題組及其合作者以同時(shí)抑制Pten和過表達(dá)c-Met基因(sgPten/c-Met)誘導(dǎo)肝臟條件敲除脂肪酸合成酶Fasn小鼠來發(fā)生原發(fā)性肝癌為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，通過Microarray和脂質(zhì)組學(xué)分析揭示了，在肝癌組織中，脂肪酸合成酶的缺失會(huì)造成甘油三酯的降低以及膽固醇的上升，并且引起SREBP2代謝通路的顯著上調(diào)，抑制SREBP2可以完全的阻止sgPten/c-Met誘導(dǎo)的肝臟條件敲除脂肪酸合成酶Fasn小鼠發(fā)生肝癌。同時(shí)在人類HCC細(xì)胞系中，敲除Fasn顯著增加了SREBP2的入核和HMG-CoA 還原酶(HMG-CoA reductase, HMGCR)的表達(dá)，并且共同抑制Fasn介導(dǎo)的甘油三酯和HMGCR介導(dǎo)的膽固醇合成通路，導(dǎo)致人類HCC細(xì)胞系的凋亡。因此，共同抑制脂肪酸和膽固醇合成通路也許是治療HCC的一個(gè)新的選擇。
圖2. 共同抑制脂肪酸和膽固醇合成阻止肝癌的發(fā)生
《Gut》是胃腸肝臟學(xué)科期刊中的頂尖雜志。 該論文核心通訊作者為清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功研究員， 舊金山加州大學(xué) Xin Chen教授以及意大利薩薩里大學(xué)Diego F. Calvisi教授為共同通訊作者，藥學(xué)院研究生池文娜、劉燁、馬志龍和匡文華為本論文的重要合作作者，在脂質(zhì)組學(xué)、機(jī)制分析和細(xì)胞模型建立上承擔(dān)了重要的工作。同時(shí)，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所稅光厚課題組和北京大學(xué)張澤民課題組在脂質(zhì)組學(xué)和人類肝癌數(shù)據(jù)分析提供了重要幫助。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目以及國家自然科學(xué)基金委的資助。
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https://gut.bmj.com/content/early/2019/04/05/gutjnl-2018-317581
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