最新研究成果 | 陳立功課題組在《細胞死亡與分化》發(fā)文揭示胱氨酸轉運蛋白在TSC1/TSC2基因缺陷導致結節(jié)性硬化綜合癥中的關鍵作用
時間：2021-04-09 00:39:02學院：藥學院學校：清華大學
2019年2月14日，清華大學藥學院陳立功課題組與北京協(xié)和醫(yī)學院張宏冰課題組合作在《細胞死亡與分化》（Cell Death and Differentiation）在線發(fā)表了最新研究成果《mTOR依賴性上調xCT阻止黑色素合成和促進腫瘤發(fā)生》 （mTOR-dependent upregulation of xCT blocks melanin synthesis and promotes tumorigenesis）。該論文揭示了胱氨酸轉運蛋白SLC7A11（xCT）在TSC1和/或TSC2基因缺陷導致的皮膚色素脫失以及良性腫瘤發(fā)生中的關鍵作用。
結節(jié)性硬化綜合癥（TSC）是一種常染色體顯性遺傳神經(jīng)皮膚綜合征，以包括大腦、皮膚、腎臟等多器官在內的系統(tǒng)性錯構瘤為特征。由于色素脫失，白化斑通常是TSC患者出生時唯一可見的體征。該病主要因TSC1/TSC2基因缺陷導致mTOR信號通路激活所致，但是其造成皮膚色素脫失以及良性腫瘤發(fā)生的機制仍未得到良好闡釋。
研究組發(fā)現(xiàn)，在Tsc1-/-小鼠的皮膚組織中，mTOR介導的OCT1信號級聯(lián)反應可使xCT轉錄增強，xCT的表達增加可以降低真黑色素的合成并增加脫黑色素的合成，從而改變真黑色素與脫黑色素的比例，導致皮膚色素脫失。使用mTOR抑制劑雷帕霉素或xCT抑制劑柳氮磺吡啶（SASP）治療Tsc1-/-小鼠，小鼠皮膚中真黑色素合成增加、脫黑色素合成減少，這在一定程度上緩解了TSC小鼠皮膚中真黑色素與脫黑色素比例失衡的狀況。
為了探究在TSC1/2或PTEN缺失導致的腫瘤形成中mTOR上調xCT的作用，研究組在ELT3和Pten-/- MEF細胞中敲低xCT，發(fā)現(xiàn)xCT敲低顯著降低了上述細胞的體外增殖能力，裸鼠成瘤實驗結果顯示，xCT敲低后裸鼠皮下成瘤顯著減緩，小鼠存活率顯著增加。為了驗證靶向xCT對細胞增殖和腫瘤發(fā)生的治療作用，研究組對WT MEF和Tsc-/-MEF成瘤裸鼠進行SASP治療，結果顯示Tsc-/-MEF成瘤裸鼠對SASP更敏感。同時，給予上述成瘤裸鼠雷帕霉素治療，結果與SASP類似，如若雷帕霉素與SASP聯(lián)合治療，則能起到聯(lián)合抑制效果。該研究對治療由于mTOR激活導致的黑色素合成障礙和腫瘤發(fā)生提供了新思路，提示xCT可作為治療結節(jié)性硬化綜合癥和其他mTOR異常的相關疾病的新靶點。該研究是陳立功課題組繼2017年在《肝臟學》（Hepatology）上闡述谷氨酰胺轉運蛋白在肝細胞癌中調節(jié)mTOR活性后的又一重要發(fā)現(xiàn)。為開發(fā)針對調節(jié)mTOR活性的相關氨基酸轉運蛋白抑制劑提供了更多的基礎研究證據(jù)。
圖二、該項研究的作用機制
《細胞死亡與分化》為自然旗下JCR分區(qū)一區(qū)雜志。清華大學藥學院陳立功研究員和北京協(xié)和醫(yī)學院張宏冰教授為本論文共同通訊作者。陳立功課題組原博士后蘭洲、2016級博士生程麗麗、2015級博士生劉燁、2015級碩士生孫焜為論文共同作者，該研究得到國家重點研發(fā)計劃、國家重大新藥創(chuàng)制以及國家自然科學基金等項目資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-019-0274-0.epdf?author_access_token=bqu41Z8mdUcsFtx_XCUZHNRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0Pbuum6IGdHO0AH_gzz1tYK-21Qeo0WsnUHCiEsyerhpPp37T_uJpGaVYEoo83hIwFj7waQ1U5UU3MGKD8k6m81EPIOUtPJzi3kLR_Gls3xGw%3D%3D
結節(jié)性硬化綜合癥（TSC）是一種常染色體顯性遺傳神經(jīng)皮膚綜合征，以包括大腦、皮膚、腎臟等多器官在內的系統(tǒng)性錯構瘤為特征。由于色素脫失，白化斑通常是TSC患者出生時唯一可見的體征。該病主要因TSC1/TSC2基因缺陷導致mTOR信號通路激活所致，但是其造成皮膚色素脫失以及良性腫瘤發(fā)生的機制仍未得到良好闡釋。
圖一、Tsc1缺失導致小鼠黑色素合成障礙和促進細胞增殖
?
本論文通過研究發(fā)現(xiàn)，在TSC2-/-細胞和人的腎臟組織以及Tsc1-/-小鼠組織中， xCT表達均顯著升高。xCT是胱氨酸/谷氨酸反向轉運蛋白，胱氨酸被xCT轉運至細胞后迅速轉化為半胱氨酸，半胱氨酸可進入脫黑色素、谷胱甘肽以及蛋白質的生物合成途徑，促進脫黑色素的產(chǎn)生及腫瘤發(fā)生，因此，xCT在TSC1和/或TSC2基因缺陷導致的皮膚色素脫失以及良性腫瘤的發(fā)生中扮演著重要的角色。?
研究組發(fā)現(xiàn)，在Tsc1-/-小鼠的皮膚組織中，mTOR介導的OCT1信號級聯(lián)反應可使xCT轉錄增強，xCT的表達增加可以降低真黑色素的合成并增加脫黑色素的合成，從而改變真黑色素與脫黑色素的比例，導致皮膚色素脫失。使用mTOR抑制劑雷帕霉素或xCT抑制劑柳氮磺吡啶（SASP）治療Tsc1-/-小鼠，小鼠皮膚中真黑色素合成增加、脫黑色素合成減少，這在一定程度上緩解了TSC小鼠皮膚中真黑色素與脫黑色素比例失衡的狀況。
為了探究在TSC1/2或PTEN缺失導致的腫瘤形成中mTOR上調xCT的作用，研究組在ELT3和Pten-/- MEF細胞中敲低xCT，發(fā)現(xiàn)xCT敲低顯著降低了上述細胞的體外增殖能力，裸鼠成瘤實驗結果顯示，xCT敲低后裸鼠皮下成瘤顯著減緩，小鼠存活率顯著增加。為了驗證靶向xCT對細胞增殖和腫瘤發(fā)生的治療作用，研究組對WT MEF和Tsc-/-MEF成瘤裸鼠進行SASP治療，結果顯示Tsc-/-MEF成瘤裸鼠對SASP更敏感。同時，給予上述成瘤裸鼠雷帕霉素治療，結果與SASP類似，如若雷帕霉素與SASP聯(lián)合治療，則能起到聯(lián)合抑制效果。該研究對治療由于mTOR激活導致的黑色素合成障礙和腫瘤發(fā)生提供了新思路，提示xCT可作為治療結節(jié)性硬化綜合癥和其他mTOR異常的相關疾病的新靶點。該研究是陳立功課題組繼2017年在《肝臟學》（Hepatology）上闡述谷氨酰胺轉運蛋白在肝細胞癌中調節(jié)mTOR活性后的又一重要發(fā)現(xiàn)。為開發(fā)針對調節(jié)mTOR活性的相關氨基酸轉運蛋白抑制劑提供了更多的基礎研究證據(jù)。
圖二、該項研究的作用機制
《細胞死亡與分化》為自然旗下JCR分區(qū)一區(qū)雜志。清華大學藥學院陳立功研究員和北京協(xié)和醫(yī)學院張宏冰教授為本論文共同通訊作者。陳立功課題組原博士后蘭洲、2016級博士生程麗麗、2015級博士生劉燁、2015級碩士生孫焜為論文共同作者，該研究得到國家重點研發(fā)計劃、國家重大新藥創(chuàng)制以及國家自然科學基金等項目資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-019-0274-0.epdf?author_access_token=bqu41Z8mdUcsFtx_XCUZHNRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0Pbuum6IGdHO0AH_gzz1tYK-21Qeo0WsnUHCiEsyerhpPp37T_uJpGaVYEoo83hIwFj7waQ1U5UU3MGKD8k6m81EPIOUtPJzi3kLR_Gls3xGw%3D%3D
版權與免責聲明：本網(wǎng)頁的內容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權負責。如涉及侵權，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com