最新研究成果 | 陳立功課題組發(fā)文揭示神經(jīng)外單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體作為脂肪細(xì)胞兒茶酚胺清除新機(jī)制
時(shí)間：2021-04-09 00:40:02學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
2019年1月17日，清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功課題組在《公共科學(xué)圖書(shū)館.生物學(xué)》（PLOS Biology）在線發(fā)表了題為《3型有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為一種新型脂肪細(xì)胞兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)運(yùn)載途徑并介導(dǎo)白色脂肪棕色化過(guò)程》（Organic cation transporter 3 (Oct3) is a distinct catecholamines clearance route in adipocytes mediating the beiging of white adipose tissue ）的研究論文。該研究首次發(fā)現(xiàn)白色脂肪細(xì)胞可通過(guò)3型陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)，最終調(diào)控白色脂肪的棕色化。
該項(xiàng)研究獲得PLOS Biology雜志和審稿人的高度關(guān)注，被選為本期亮點(diǎn)文章。PLOS Biology雜志以 “阻斷荷爾蒙攝取增加脂肪燃燒（Blocking Hormone Uptake Burns More Fat）”為題專(zhuān)門(mén)進(jìn)行了新聞發(fā)布會(huì)向國(guó)際媒體予以報(bào)道。同時(shí)，紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院著名代謝研究專(zhuān)家Christoph Buettner教授主動(dòng)撰寫(xiě)“脂肪細(xì)胞吞噬去甲腎上腺素（Fat cells gobbling up norepinephrine）”為題對(duì)該文章進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。
肥胖是導(dǎo)致糖尿病、脂肪肝以及心血管疾病的重要誘因之一，據(jù)報(bào)道全世界大約有10%的人口患有肥胖或肥胖相關(guān)的代謝疾病。脂肪組織主要分為三類(lèi)：??脂肪組織（White adipose tissues,WAT), 棕?脂肪組織（Brown adipose tissues,BAT), ??脂肪組織（Beige adipose tissues)。棕?脂肪和??脂肪?表達(dá)解偶聯(lián)蛋?Ucp1，可以將能量以熱量的形式釋放，因此對(duì)維持機(jī)體體溫具有重要作?。其中米色脂肪存在于白色脂肪組織中，受到寒冷等刺激后，其功能將向棕色脂肪的方向發(fā)生轉(zhuǎn)變。在脂肪棕?化過(guò)程中，?茶酚胺類(lèi)物質(zhì)發(fā)揮重要的生物學(xué)功能，可通過(guò)β-AR-cAMP-PKA通路，激活產(chǎn)熱基因的表達(dá)，引起脂肪棕?化轉(zhuǎn)變。以前研究認(rèn)為，脂肪組織中的兒茶酚胺的清除主要由交感神經(jīng)元和巨噬細(xì)胞表面的SLC6A2完成。但考慮到SLC6A2最大轉(zhuǎn)運(yùn)能力較低，單一轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制能否滿足寒冷刺激下兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的代謝需求，仍然需要進(jìn)一步探究。
之前的研究揭示脂肪很可能在兒茶酚胺物質(zhì)的代謝清除中發(fā)揮重要的作用。一方面通過(guò)脂肪組織后血液中兒茶酚胺的濃度會(huì)降低，另一方面脂肪本身表達(dá)高豐度和高活性的兒茶酚胺代謝酶，并且脂肪細(xì)胞中兒茶酚胺的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程可以被OCT3的抑制劑阻斷。以上研究都顯示脂肪細(xì)胞中很可能存在有一種不同于傳統(tǒng)SLC6A2介導(dǎo)的兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。
溶質(zhì)載體（solute carrier, SLC）構(gòu)成最大的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，在多種底物的跨膜運(yùn)輸中發(fā)揮著重要的角色。其中，3型有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Organic cation transpoter, OCT3）可以介導(dǎo)很多體內(nèi)重要的內(nèi)源性胺類(lèi)物質(zhì)和某些重要藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。2009年，Nature Genetics上發(fā)表了一篇針對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（coronary adtery disease，CAD）的全基因組單倍型關(guān)聯(lián)研究（genome-wide haplotype association study, GWHA），研究人員發(fā)現(xiàn)位于6q26-q27區(qū)域的OCT3-LPAL2-LPA基因?yàn)镃AD的強(qiáng)易感基因，但并未進(jìn)一步闡述其中的分子發(fā)病機(jī)制。
在本篇研究中，陳立功課題組發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞高表達(dá)3型陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)代謝酶，具備代謝兒茶酚胺的分子基礎(chǔ)。通過(guò)體外同位素標(biāo)記的底物轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞的Oct3可以高效轉(zhuǎn)運(yùn)包含去甲腎上腺素在內(nèi)的兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)，并且具有?轉(zhuǎn)運(yùn)能?、低親和?的轉(zhuǎn)運(yùn)特性。然而在動(dòng)物體內(nèi)Oct3蛋白是否能介導(dǎo)脂肪內(nèi)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的清除呢？為了解答這一問(wèn)題，陳立功課題組通過(guò)外源阻斷脂肪內(nèi)交感神經(jīng)，排除了交感神經(jīng)上的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制干擾，發(fā)現(xiàn)在這種情況下，敲除了Oct3的白色脂肪呈現(xiàn)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)蓄積顯著減少的現(xiàn)象，但在棕色脂肪中這種現(xiàn)象并不明顯，因此他們認(rèn)為Oct3主要在白色脂肪中完成對(duì)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。
圖 1 敲除小鼠與對(duì)照小鼠寒冷刺激后的代謝變化
那么依賴(lài)于Oct3的兒茶酚胺轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制是否會(huì)參與到小鼠整體代謝產(chǎn)熱過(guò)程中呢？該課題組選擇了4攝氏度的寒冷刺激小鼠模型，在該模型下，敲除該蛋白小鼠能維持更高體溫（圖1A），皮下白色脂肪呈現(xiàn)更明顯的脂肪色化現(xiàn)象（圖1B和1C），并使得包含產(chǎn)熱、脂肪酸氧化、糖酵解在內(nèi)的一系列基因表達(dá)上調(diào)，線粒體數(shù)目增多（圖1D），整體能量消耗增加，最終增強(qiáng)機(jī)體產(chǎn)熱過(guò)程，并且這一過(guò)程依賴(lài)于β-AR-cAMP-PKA通路。該研究指明了脂肪細(xì)胞內(nèi)存在轉(zhuǎn)運(yùn)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的關(guān)鍵蛋白Oct3，區(qū)別于之前已經(jīng)報(bào)道的交感神經(jīng)末梢以及脂肪巨噬細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，填補(bǔ)了該領(lǐng)域在白色脂肪米色化以及交感神經(jīng)信號(hào)負(fù)向調(diào)控通路的空白。在該研究提供的基礎(chǔ)上，探索清楚β-AR-PKA-Creb通路的上下游及其與脂肪相關(guān)的神經(jīng)、免疫系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，將為今后的脂肪棕色化研究提供重要的科學(xué)支撐。發(fā)展針對(duì)OCT3的特異性抑制劑或者抗體有望為肥胖和糖尿病等代謝疾病提供新的治療途徑！
圖 2 脂肪細(xì)胞中OCT3可介導(dǎo)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)
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PLOS Biology為JCR分區(qū)一區(qū)雜志并為自然指數(shù)期刊。清華大學(xué)藥學(xué)院博士生宋文欣和羅琪為本論文的共同第一作者，陳立功研究員與加州大學(xué)舊金山分校Kathleen M. Giacomini教授為論文的共同通訊作者。 該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目以及國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。
文章鏈接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.2006571
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該項(xiàng)研究獲得PLOS Biology雜志和審稿人的高度關(guān)注，被選為本期亮點(diǎn)文章。PLOS Biology雜志以 “阻斷荷爾蒙攝取增加脂肪燃燒（Blocking Hormone Uptake Burns More Fat）”為題專(zhuān)門(mén)進(jìn)行了新聞發(fā)布會(huì)向國(guó)際媒體予以報(bào)道。同時(shí)，紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院著名代謝研究專(zhuān)家Christoph Buettner教授主動(dòng)撰寫(xiě)“脂肪細(xì)胞吞噬去甲腎上腺素（Fat cells gobbling up norepinephrine）”為題對(duì)該文章進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。
肥胖是導(dǎo)致糖尿病、脂肪肝以及心血管疾病的重要誘因之一，據(jù)報(bào)道全世界大約有10%的人口患有肥胖或肥胖相關(guān)的代謝疾病。脂肪組織主要分為三類(lèi)：??脂肪組織（White adipose tissues,WAT), 棕?脂肪組織（Brown adipose tissues,BAT), ??脂肪組織（Beige adipose tissues)。棕?脂肪和??脂肪?表達(dá)解偶聯(lián)蛋?Ucp1，可以將能量以熱量的形式釋放，因此對(duì)維持機(jī)體體溫具有重要作?。其中米色脂肪存在于白色脂肪組織中，受到寒冷等刺激后，其功能將向棕色脂肪的方向發(fā)生轉(zhuǎn)變。在脂肪棕?化過(guò)程中，?茶酚胺類(lèi)物質(zhì)發(fā)揮重要的生物學(xué)功能，可通過(guò)β-AR-cAMP-PKA通路，激活產(chǎn)熱基因的表達(dá)，引起脂肪棕?化轉(zhuǎn)變。以前研究認(rèn)為，脂肪組織中的兒茶酚胺的清除主要由交感神經(jīng)元和巨噬細(xì)胞表面的SLC6A2完成。但考慮到SLC6A2最大轉(zhuǎn)運(yùn)能力較低，單一轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制能否滿足寒冷刺激下兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的代謝需求，仍然需要進(jìn)一步探究。
之前的研究揭示脂肪很可能在兒茶酚胺物質(zhì)的代謝清除中發(fā)揮重要的作用。一方面通過(guò)脂肪組織后血液中兒茶酚胺的濃度會(huì)降低，另一方面脂肪本身表達(dá)高豐度和高活性的兒茶酚胺代謝酶，并且脂肪細(xì)胞中兒茶酚胺的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程可以被OCT3的抑制劑阻斷。以上研究都顯示脂肪細(xì)胞中很可能存在有一種不同于傳統(tǒng)SLC6A2介導(dǎo)的兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。
溶質(zhì)載體（solute carrier, SLC）構(gòu)成最大的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，在多種底物的跨膜運(yùn)輸中發(fā)揮著重要的角色。其中，3型有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Organic cation transpoter, OCT3）可以介導(dǎo)很多體內(nèi)重要的內(nèi)源性胺類(lèi)物質(zhì)和某些重要藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。2009年，Nature Genetics上發(fā)表了一篇針對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（coronary adtery disease，CAD）的全基因組單倍型關(guān)聯(lián)研究（genome-wide haplotype association study, GWHA），研究人員發(fā)現(xiàn)位于6q26-q27區(qū)域的OCT3-LPAL2-LPA基因?yàn)镃AD的強(qiáng)易感基因，但并未進(jìn)一步闡述其中的分子發(fā)病機(jī)制。
在本篇研究中，陳立功課題組發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞高表達(dá)3型陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)代謝酶，具備代謝兒茶酚胺的分子基礎(chǔ)。通過(guò)體外同位素標(biāo)記的底物轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞的Oct3可以高效轉(zhuǎn)運(yùn)包含去甲腎上腺素在內(nèi)的兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)，并且具有?轉(zhuǎn)運(yùn)能?、低親和?的轉(zhuǎn)運(yùn)特性。然而在動(dòng)物體內(nèi)Oct3蛋白是否能介導(dǎo)脂肪內(nèi)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的清除呢？為了解答這一問(wèn)題，陳立功課題組通過(guò)外源阻斷脂肪內(nèi)交感神經(jīng)，排除了交感神經(jīng)上的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制干擾，發(fā)現(xiàn)在這種情況下，敲除了Oct3的白色脂肪呈現(xiàn)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)蓄積顯著減少的現(xiàn)象，但在棕色脂肪中這種現(xiàn)象并不明顯，因此他們認(rèn)為Oct3主要在白色脂肪中完成對(duì)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。
圖 1 敲除小鼠與對(duì)照小鼠寒冷刺激后的代謝變化
（A）小鼠體溫（B-C）脂肪形態(tài)變化以及Ucp1免疫組化染色 （D）電鏡下脂肪以及線粒體形態(tài)，箭頭所指為線粒體。
那么依賴(lài)于Oct3的兒茶酚胺轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制是否會(huì)參與到小鼠整體代謝產(chǎn)熱過(guò)程中呢？該課題組選擇了4攝氏度的寒冷刺激小鼠模型，在該模型下，敲除該蛋白小鼠能維持更高體溫（圖1A），皮下白色脂肪呈現(xiàn)更明顯的脂肪色化現(xiàn)象（圖1B和1C），并使得包含產(chǎn)熱、脂肪酸氧化、糖酵解在內(nèi)的一系列基因表達(dá)上調(diào)，線粒體數(shù)目增多（圖1D），整體能量消耗增加，最終增強(qiáng)機(jī)體產(chǎn)熱過(guò)程，并且這一過(guò)程依賴(lài)于β-AR-cAMP-PKA通路。該研究指明了脂肪細(xì)胞內(nèi)存在轉(zhuǎn)運(yùn)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的關(guān)鍵蛋白Oct3，區(qū)別于之前已經(jīng)報(bào)道的交感神經(jīng)末梢以及脂肪巨噬細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，填補(bǔ)了該領(lǐng)域在白色脂肪米色化以及交感神經(jīng)信號(hào)負(fù)向調(diào)控通路的空白。在該研究提供的基礎(chǔ)上，探索清楚β-AR-PKA-Creb通路的上下游及其與脂肪相關(guān)的神經(jīng)、免疫系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，將為今后的脂肪棕色化研究提供重要的科學(xué)支撐。發(fā)展針對(duì)OCT3的特異性抑制劑或者抗體有望為肥胖和糖尿病等代謝疾病提供新的治療途徑！
圖 2 脂肪細(xì)胞中OCT3可介導(dǎo)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)?
PLOS Biology為JCR分區(qū)一區(qū)雜志并為自然指數(shù)期刊。清華大學(xué)藥學(xué)院博士生宋文欣和羅琪為本論文的共同第一作者，陳立功研究員與加州大學(xué)舊金山分校Kathleen M. Giacomini教授為論文的共同通訊作者。 該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目以及國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。
文章鏈接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.2006571
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