最新研究成果 | 饒燏課題組利用PROTAC技術(shù)靶向降解HDAC6蛋白
時間：2021-04-09 00:41:02學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
2019年1月2日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組與生命科學(xué)學(xué)院吳畏課題組合作在《蛋白質(zhì)和細胞》（Protein & Cell）在線發(fā)表了最新研究成果《開發(fā)一類高效靶向降解HDAC6蛋白的PROTAC工具分子》（Developing Potent PROTACs Tools for Selective Degradation of HDAC6 Protein）。該論文通過構(gòu)建新型HDAC6選擇性的高效降解劑，實現(xiàn)了在多種腫瘤細胞系中對HDAC6的高效降解，且該降解劑能夠降解EGFP融合蛋白，證明可以利用熒光手段在細胞層面實現(xiàn)蛋白降解過程的動態(tài)監(jiān)測。
HDAC6是HDACs家族中最特殊的組蛋白去乙?；?，主要定位于細胞質(zhì)，底物包括α-Tubulin、HSP90、cortactin等，同時參與調(diào)控錯誤折疊蛋白的降解，細胞形態(tài)及遷移。更為重要的是HDAC6的異常調(diào)控與多種疾病密切相關(guān)，如神經(jīng)退行性疾病、癌癥、自身免疫疾病等。因此，直接調(diào)控HDAC6的蛋白水平不僅對疾病治療具有重要意義，而且對研究其調(diào)控的生物學(xué)過程有著深遠影響。傳統(tǒng)調(diào)節(jié)蛋白水平的技術(shù)主要在基因?qū)用娌僮?，如RNAi（RNA干擾技術(shù)）、TALENs（轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶）、CRISPR-Cas9等, 但這些技術(shù)不能實現(xiàn)在特定程度上基因功能的精確可逆調(diào)控。因此，發(fā)展快速有效并且可逆的直接調(diào)控HDAC6蛋白水平的手段顯得尤為迫切和重要。
PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）技術(shù)通過招募E3泛素連接酶利用細胞自身的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)靶向降解特定蛋白，一定程度上克服了傳統(tǒng)蛋白抑制劑易出現(xiàn)耐藥性的缺點，作為通用而有力的靶向治療方法應(yīng)用前景廣闊。饒燏課題組利用PROTAC技術(shù)構(gòu)建全新的HDAC6靶向蛋白降解劑。新構(gòu)建的PROTAC小分子可在多種實體瘤細胞系如人宮頸癌細胞，人肺癌細胞,人膠質(zhì)瘤細胞，人結(jié)腸癌細胞及血液瘤細胞系如急性T細胞白血病細胞系， 多發(fā)性骨髓瘤細胞系等中以低劑量高效降解HDAC6。其中以多發(fā)性骨髓瘤細胞系MM.1S最為敏感，在MM.1S細胞中NP8對HDAC6的DC50（半數(shù)降解濃度）僅為3.8 nM, 同時PROTAC小分子對MM.1S的抑制活性與HDAC6選擇性抑制劑Nexturastat A相當。意味著該靶向蛋白降解劑具有潛在的治療價值。目前關(guān)于該PROTAC小分子在多發(fā)性骨髓瘤治療中的應(yīng)用正在進行當中。
清華大學(xué)饒燏教授和吳畏教授為本論文共同通訊作者。吳畏課題組2016級直博生安子玄和饒燏課題組2017級PTN博士生呂文興為本文并列第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金和國家重大新藥創(chuàng)制項目以及藥物創(chuàng)新重大項目的資助。
原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-018-0602-z
HDAC6是HDACs家族中最特殊的組蛋白去乙?；?，主要定位于細胞質(zhì)，底物包括α-Tubulin、HSP90、cortactin等，同時參與調(diào)控錯誤折疊蛋白的降解，細胞形態(tài)及遷移。更為重要的是HDAC6的異常調(diào)控與多種疾病密切相關(guān)，如神經(jīng)退行性疾病、癌癥、自身免疫疾病等。因此，直接調(diào)控HDAC6的蛋白水平不僅對疾病治療具有重要意義，而且對研究其調(diào)控的生物學(xué)過程有著深遠影響。傳統(tǒng)調(diào)節(jié)蛋白水平的技術(shù)主要在基因?qū)用娌僮?，如RNAi（RNA干擾技術(shù)）、TALENs（轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶）、CRISPR-Cas9等, 但這些技術(shù)不能實現(xiàn)在特定程度上基因功能的精確可逆調(diào)控。因此，發(fā)展快速有效并且可逆的直接調(diào)控HDAC6蛋白水平的手段顯得尤為迫切和重要。
PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）技術(shù)通過招募E3泛素連接酶利用細胞自身的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)靶向降解特定蛋白，一定程度上克服了傳統(tǒng)蛋白抑制劑易出現(xiàn)耐藥性的缺點，作為通用而有力的靶向治療方法應(yīng)用前景廣闊。饒燏課題組利用PROTAC技術(shù)構(gòu)建全新的HDAC6靶向蛋白降解劑。新構(gòu)建的PROTAC小分子可在多種實體瘤細胞系如人宮頸癌細胞，人肺癌細胞,人膠質(zhì)瘤細胞，人結(jié)腸癌細胞及血液瘤細胞系如急性T細胞白血病細胞系， 多發(fā)性骨髓瘤細胞系等中以低劑量高效降解HDAC6。其中以多發(fā)性骨髓瘤細胞系MM.1S最為敏感，在MM.1S細胞中NP8對HDAC6的DC50（半數(shù)降解濃度）僅為3.8 nM, 同時PROTAC小分子對MM.1S的抑制活性與HDAC6選擇性抑制劑Nexturastat A相當。意味著該靶向蛋白降解劑具有潛在的治療價值。目前關(guān)于該PROTAC小分子在多發(fā)性骨髓瘤治療中的應(yīng)用正在進行當中。
清華大學(xué)饒燏教授和吳畏教授為本論文共同通訊作者。吳畏課題組2016級直博生安子玄和饒燏課題組2017級PTN博士生呂文興為本文并列第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金和國家重大新藥創(chuàng)制項目以及藥物創(chuàng)新重大項目的資助。
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