最新研究成果 | 張永輝課題組在《Cell》發(fā)文揭示疫苗佐劑研制新靶點
時間：2021-04-09 00:41:02學院：藥學院學校：清華大學
? ? ? ?2018年9月27日，《細胞》期刊在線發(fā)表了清華大學藥學院張永輝課題組題為《甲羥戊酸通路是新的疫苗佐劑制藥靶點》（The mevalonate pathway is a druggable target for vaccine adjuvant discovery）的藥學研究論文，首次發(fā)現(xiàn)甲羥戊酸通路可作為新型疫苗佐劑的理性設計藥物靶點， 并闡述了具體的分子作用機制。
? ? ? 佐劑是疫苗的一部分，能幫助疫苗更快速、持久地產(chǎn)生免疫應答。在現(xiàn)代疫苗的研發(fā)中，佐劑有著不可或缺的作用。但是到目前為止，F(xiàn)DA批準上市的佐劑只有鋁佐劑，MF-59，AS03以及AS04等幾種。新型佐劑研發(fā)的窘境一定程度上歸咎于我們對佐劑的作用機理缺乏了解，這也導致佐劑開發(fā)的新靶點也嚴重缺乏。
? ? ? ?甲羥戊酸通路是細胞代謝的重要途徑之一，它調(diào)控膽固醇的合成以及小G蛋白的翻譯后異戊烯化修飾。甲羥戊酸激酶是甲羥戊酸通路中一個非常重要的激酶，甲羥戊酸激酶的突變會導致一種名為甲羥戊酸激酶缺乏癥的自身免疫疾病。甲羥戊酸激酶缺乏癥的病人會表現(xiàn)出體內(nèi)發(fā)熱等免疫刺激癥狀?；谶@一觀察， 清華大學藥學院張永輝團隊提出抑制甲羥戊酸通路刺激免疫應答這一設想。
? ? ? ?甲羥戊酸通路是被廣泛研究的代謝通路， 已有他汀類及雙膦酸類藥物被廣泛應用于降膽固醇及抗骨質疏松。張永輝團隊通過系統(tǒng)的藥學研究， 發(fā)現(xiàn)親脂性的他汀類藥物以及理性設計的雙膦酸類藥物在小鼠中都有很好的佐劑效果，并揭示其作用機制與膽固醇的調(diào)節(jié)無關。該團隊繼而發(fā)現(xiàn)，這些藥物的佐劑作用機理不同于作為危險信號， 激活免疫細胞的傳統(tǒng)佐劑機制，而是一定程度上通過影響抗原遞呈細胞中小G蛋白的翻譯后異戊烯化修飾， 從而提高抗原在抗原遞細胞中的停留時間，從而提高抗原遞呈能力而產(chǎn)生佐劑效應。甲羥戊酸通路的抑制劑能夠增強了機體Th1和細胞毒性T細胞的免疫應答，在多種腫瘤模型中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，且和免疫檢查點抗體具有很好的協(xié)同作用。
? ? ? 該項藥學研究是為數(shù)不多的基于已知臨床疾病表型， 發(fā)現(xiàn)藥物設計新靶點并進行全新藥物開發(fā)的案例。該研究讓人們對古老的甲羥戊酸通路有了新的認識，同時也對疫苗佐劑的研發(fā)以及癌癥免疫療法具有一定的借鑒意義。
? ? ? ?清華大學藥學院張永輝研究員長期從事甲羥戊酸通路研究，為論文的核心通訊作者。該研究得到了清華大學許多其他小組的協(xié)助，清華大學免疫學研究所石彥教授和劉萬里教授、胡小玉教授在免疫機制研究、生物測試方面，鄧海騰教授在蛋白組學方面及肽/MHC復合物定量研究方面提供了大量的指導和幫助。石彥教授和劉萬里教授為本論文的共同通訊作者。張永輝課題組2016級博士生夏赟為文章第一作者、張永輝課題組博士后謝永華以及2015級博士生于正森為本文并列第一作者。張永輝課題組的博士生肖鴻穎，姜貴梅，周曉英，楊云云，李鑫，李麗平，韓帥及清華大學醫(yī)學院、生命學院、中國軍事醫(yī)學科學院部分科技人員也參與了該研究。張永輝研究員曾獲得中國國家重點研發(fā)項目(2017YFA1014000)、國家自然科學基金（No. 81573270）, 青年千人計劃，清華-北大生命科學聯(lián)合中心和北京結構生物學高精尖創(chuàng)新中心的資助。該研究得到了清華大學實驗動物中心、生物測試中心、藥學平臺的大力支持。
? ? ? 佐劑是疫苗的一部分，能幫助疫苗更快速、持久地產(chǎn)生免疫應答。在現(xiàn)代疫苗的研發(fā)中，佐劑有著不可或缺的作用。但是到目前為止，F(xiàn)DA批準上市的佐劑只有鋁佐劑，MF-59，AS03以及AS04等幾種。新型佐劑研發(fā)的窘境一定程度上歸咎于我們對佐劑的作用機理缺乏了解，這也導致佐劑開發(fā)的新靶點也嚴重缺乏。
? ? ? ?甲羥戊酸通路是細胞代謝的重要途徑之一，它調(diào)控膽固醇的合成以及小G蛋白的翻譯后異戊烯化修飾。甲羥戊酸激酶是甲羥戊酸通路中一個非常重要的激酶，甲羥戊酸激酶的突變會導致一種名為甲羥戊酸激酶缺乏癥的自身免疫疾病。甲羥戊酸激酶缺乏癥的病人會表現(xiàn)出體內(nèi)發(fā)熱等免疫刺激癥狀?；谶@一觀察， 清華大學藥學院張永輝團隊提出抑制甲羥戊酸通路刺激免疫應答這一設想。
? ? ? ?甲羥戊酸通路是被廣泛研究的代謝通路， 已有他汀類及雙膦酸類藥物被廣泛應用于降膽固醇及抗骨質疏松。張永輝團隊通過系統(tǒng)的藥學研究， 發(fā)現(xiàn)親脂性的他汀類藥物以及理性設計的雙膦酸類藥物在小鼠中都有很好的佐劑效果，并揭示其作用機制與膽固醇的調(diào)節(jié)無關。該團隊繼而發(fā)現(xiàn)，這些藥物的佐劑作用機理不同于作為危險信號， 激活免疫細胞的傳統(tǒng)佐劑機制，而是一定程度上通過影響抗原遞呈細胞中小G蛋白的翻譯后異戊烯化修飾， 從而提高抗原在抗原遞細胞中的停留時間，從而提高抗原遞呈能力而產(chǎn)生佐劑效應。甲羥戊酸通路的抑制劑能夠增強了機體Th1和細胞毒性T細胞的免疫應答，在多種腫瘤模型中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，且和免疫檢查點抗體具有很好的協(xié)同作用。
? ? ? 該項藥學研究是為數(shù)不多的基于已知臨床疾病表型， 發(fā)現(xiàn)藥物設計新靶點并進行全新藥物開發(fā)的案例。該研究讓人們對古老的甲羥戊酸通路有了新的認識，同時也對疫苗佐劑的研發(fā)以及癌癥免疫療法具有一定的借鑒意義。
? ? ? ?清華大學藥學院張永輝研究員長期從事甲羥戊酸通路研究，為論文的核心通訊作者。該研究得到了清華大學許多其他小組的協(xié)助，清華大學免疫學研究所石彥教授和劉萬里教授、胡小玉教授在免疫機制研究、生物測試方面，鄧海騰教授在蛋白組學方面及肽/MHC復合物定量研究方面提供了大量的指導和幫助。石彥教授和劉萬里教授為本論文的共同通訊作者。張永輝課題組2016級博士生夏赟為文章第一作者、張永輝課題組博士后謝永華以及2015級博士生于正森為本文并列第一作者。張永輝課題組的博士生肖鴻穎，姜貴梅，周曉英，楊云云，李鑫，李麗平，韓帥及清華大學醫(yī)學院、生命學院、中國軍事醫(yī)學科學院部分科技人員也參與了該研究。張永輝研究員曾獲得中國國家重點研發(fā)項目(2017YFA1014000)、國家自然科學基金（No. 81573270）, 青年千人計劃，清華-北大生命科學聯(lián)合中心和北京結構生物學高精尖創(chuàng)新中心的資助。該研究得到了清華大學實驗動物中心、生物測試中心、藥學平臺的大力支持。
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