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? ? ? ?清華大學(xué)藥學(xué)院胡澤平課題組與軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院曹務(wù)春/劉瑋課題組合作，在SFTS（發(fā)熱伴血小板減少綜合征）病毒致病機(jī)制研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。最新研究成果以“Arginine Deficiency Involved in Thrombocytopenia and Immunosuppression in Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome”為題于9月20日在線發(fā)表于《Science Translational Medicine》雜志。該研究首次以代謝組學(xué)方法，揭示SFTSV感染導(dǎo)致精氨酸代謝紊亂，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)血小板數(shù)量下降及T淋巴細(xì)胞功能失調(diào)均與精氨酸代謝異常有關(guān)；臨床實驗證明補(bǔ)充精氨酸可幫助病人更快恢復(fù)。該研究不僅揭示了SFTS的潛在致病機(jī)理，而且為SFTS和其他病毒性出血熱的臨床治療提供了新的理論基礎(chǔ)和思路。

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? ? ? ?發(fā)熱伴血小板減少綜合癥（SFTS）由一種新型的布尼亞病毒SFTSV所引起的新發(fā)傳染病，具有起病急驟、死亡率高（可高達(dá)30%）、分布廣泛等特點，在我國造成嚴(yán)重的公共健康問題。SFTSV感染和致死的關(guān)鍵特征是病毒的持續(xù)復(fù)制和血小板的嚴(yán)重減少，然而SFTSV的潛在致病機(jī)制仍然不明。因此臨床上僅能對該病患者進(jìn)行普遍性的病毒感染支持性治療，并無特異性有效治療方法。病毒感染會引起機(jī)體代謝異常，對SFTS患者代謝異常及其機(jī)制進(jìn)行深入研究將有助于發(fā)現(xiàn)STFS臨床治療的新思路。

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? ? ? ?胡澤平課題組與曹務(wù)春/劉瑋課題組合作，嘗試從代謝與免疫的角度去理解該病的分子機(jī)制，為該病的特異性和精準(zhǔn)臨床治療提供理論依據(jù)。首先運用代謝組學(xué)研究手段分析了242例臨床病例，發(fā)現(xiàn)感染SFTSV的病例代謝發(fā)生了顯著變化。隨后對差異代謝物的通路富集分析顯示精氨酸代謝通路的改變最為顯著，精氨酸在SFTSV感染的病例顯著下調(diào)。過去的研究表明精氨酸代謝在免疫和病毒感染中具有重要意義。一方面，精氨酸是精氨酸酶和一氧化氮合成酶的底物，而其代謝產(chǎn)物是T細(xì)胞功能的重要調(diào)節(jié)因子；另一方面，精氨酸經(jīng)一氧化氮合成酶產(chǎn)生的一氧化氮調(diào)節(jié)血小板的功能與活化。

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? ? ? ?基于此，隨后的潛在機(jī)制研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精氨酸下調(diào)的同時血小板內(nèi)一氧化氮（Plt-NO）含量下降，血小板數(shù)量減少但激活程度增加，從而導(dǎo)致血小板-單核細(xì)胞復(fù)合物（PMC）、血小板過度激活與凋亡。這些結(jié)果提示低精氨酸血癥是導(dǎo)致凝血障礙的潛在機(jī)制。另外，過去的研究證明髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）參與調(diào)控精氨酸代謝，并抑制T淋巴細(xì)胞免疫。該研究中，病人T淋巴細(xì)胞亞群CD3-ζ鏈表達(dá)量顯著下調(diào)；外周血中的粒系MDSC（gMDSC）顯著增殖，增殖的gMDSC細(xì)胞內(nèi)精氨酸酶含量高表達(dá)；同時，病人血清中的精氨酸酶也呈現(xiàn)出高表達(dá)。精氨酸酶活性和精氨酸缺失和病毒載量呈現(xiàn)相關(guān)關(guān)系。這些結(jié)果提示精氨酸代謝異常也是導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙、病毒持續(xù)復(fù)制的潛在機(jī)制。對臨床病例血清中的氨基酸含量分析發(fā)現(xiàn)SFTSV感染病例中精氨酸、瓜氨酸水平下調(diào)，鳥氨酸水平上調(diào)；整體精氨酸生物活性度（GABR）降低，而GABR可以作為預(yù)測病死率的生物標(biāo)志物。在隨后的隨機(jī)對照臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充精氨酸能夠促進(jìn)Plt-NO生物合成增加；血小板激活程度減低且數(shù)量恢復(fù)速度加快；T細(xì)胞CD3-ζ鏈表達(dá)量上調(diào)；SFTSV病毒清除加速。
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? ? ? ?該研究首次報道了SFTSV感染后導(dǎo)致精氨酸代謝發(fā)生異常，并揭示了其導(dǎo)致血小板減少和T細(xì)胞免疫功能抑制的潛在致病機(jī)制。這為SFTS和其他病毒性出血熱的特異性和精準(zhǔn)臨床治療提供了新的理論基礎(chǔ)和思路。

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? ? ? ?清華大學(xué)藥學(xué)院胡澤平研究員，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院劉瑋研究員和曹務(wù)春研究員為該論文通訊作者。

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胡澤平課題組簡介

胡澤平課題組介紹：主要研究領(lǐng)域為功能代謝組分析、疾病及藥物耐藥性代謝分子機(jī)制，以及精準(zhǔn)治療。具體來說，是以先進(jìn)生物質(zhì)譜為平臺，發(fā)展高效、高靈敏和精準(zhǔn)的代謝組分析技術(shù)（包括代謝組學(xué)和代謝流分析）；基于此，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)和細(xì)胞、分子生物學(xué)等技術(shù)，揭示疾?。ò┌Y、肥厚型心肌病、病毒感染性疾?。?、干細(xì)胞、抗癌藥物耐藥性的代謝分子機(jī)制，并針對其代謝脆弱性發(fā)現(xiàn)新型藥物或聯(lián)合用藥的分子靶標(biāo)；發(fā)掘基于分子機(jī)制研究的功能性生物標(biāo)志物，用于疾病早期診斷或藥物療效預(yù)測；進(jìn)行臨床藥物代謝組學(xué)（pharmaco-metabolomics）研究，以促進(jìn)藥物研發(fā)和實現(xiàn)精準(zhǔn)治療等。