最新研究成果 | 饒燏課題組在《Journal of Medicinal Chemistry》雜志發(fā)表可逆轉(zhuǎn)白內(nèi)障蛋白聚集的甾體化合物研發(fā)工作
時(shí)間：2021-04-09 00:43:06學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
????? 2018年8月28日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組與清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院閆永彬課題組合作在藥物化學(xué)權(quán)威雜志Journal of Medicinal Chemistry在線發(fā)表了最新研究成果。該論文報(bào)道了羊毛甾醇在逆轉(zhuǎn)白內(nèi)障蛋白聚集方面的構(gòu)效關(guān)系研究。該工作通過(guò)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到一系列活性和水溶性顯著提高并且可以逆轉(zhuǎn)不同蛋白突變導(dǎo)致的蛋白聚集的甾醇類小分子化合物，為開(kāi)發(fā)小分子藥物治療白內(nèi)障奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
?????? 白內(nèi)障，是全球致盲和導(dǎo)致嚴(yán)重視覺(jué)障礙的第一位原因。晶狀體是眼球屈光系統(tǒng)的重要組成部分，如果晶狀體由于各種原因造成其部分或全部混濁，則發(fā)生白內(nèi)障。國(guó)際公認(rèn)的快速有效治療白內(nèi)障方法是手術(shù)治療，通過(guò)手術(shù)將患者渾濁的晶狀體取出，然后植入人工晶體。但總體而言手術(shù)治療費(fèi)用較高，對(duì)患者而言是很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，隨著人類平均壽命的延長(zhǎng)、人口老齡化的出現(xiàn)，這一難題更為突出，因此尋找有效、安全、廉價(jià)的藥物治療白內(nèi)障具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
??????2015年發(fā)表的兩篇研究工作展現(xiàn)了采用小分子治療白內(nèi)障的希望。其中一篇是發(fā)表在《自然》上的工作（Nature 2015, 523, 607），該工作發(fā)現(xiàn)兩個(gè)先天性白內(nèi)障的遺傳家系的致病突變都發(fā)生在羊毛甾醇合成酶（LSS）上。LSS是合成羊毛甾醇的限速酶，研究人員通過(guò)后續(xù)的一系列實(shí)驗(yàn)從分子水平，細(xì)胞水平和動(dòng)物水平證實(shí)了羊毛甾醇可以逆轉(zhuǎn)晶狀體內(nèi)的蛋白聚集，從而顯著減輕動(dòng)物的白內(nèi)障。另一篇是發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的工作（Science 2015, 350, 674）。這篇工作采用生物物理的篩選手段，從兩千多個(gè)化合物中篩選出幾十個(gè)具有降低蛋白聚集功能的小分子，而其中有很大一部分是甾體化合物，這與先前發(fā)表在《自然》工作的結(jié)果殊途同歸。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)證明，包含25-羥基膽固醇的滴眼液能夠顯著地消除小鼠白內(nèi)障的部分蛋白質(zhì)聚集體。
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?????? 白內(nèi)障，是全球致盲和導(dǎo)致嚴(yán)重視覺(jué)障礙的第一位原因。晶狀體是眼球屈光系統(tǒng)的重要組成部分，如果晶狀體由于各種原因造成其部分或全部混濁，則發(fā)生白內(nèi)障。國(guó)際公認(rèn)的快速有效治療白內(nèi)障方法是手術(shù)治療，通過(guò)手術(shù)將患者渾濁的晶狀體取出，然后植入人工晶體。但總體而言手術(shù)治療費(fèi)用較高，對(duì)患者而言是很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，隨著人類平均壽命的延長(zhǎng)、人口老齡化的出現(xiàn)，這一難題更為突出，因此尋找有效、安全、廉價(jià)的藥物治療白內(nèi)障具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
??????2015年發(fā)表的兩篇研究工作展現(xiàn)了采用小分子治療白內(nèi)障的希望。其中一篇是發(fā)表在《自然》上的工作（Nature 2015, 523, 607），該工作發(fā)現(xiàn)兩個(gè)先天性白內(nèi)障的遺傳家系的致病突變都發(fā)生在羊毛甾醇合成酶（LSS）上。LSS是合成羊毛甾醇的限速酶，研究人員通過(guò)后續(xù)的一系列實(shí)驗(yàn)從分子水平，細(xì)胞水平和動(dòng)物水平證實(shí)了羊毛甾醇可以逆轉(zhuǎn)晶狀體內(nèi)的蛋白聚集，從而顯著減輕動(dòng)物的白內(nèi)障。另一篇是發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的工作（Science 2015, 350, 674）。這篇工作采用生物物理的篩選手段，從兩千多個(gè)化合物中篩選出幾十個(gè)具有降低蛋白聚集功能的小分子，而其中有很大一部分是甾體化合物，這與先前發(fā)表在《自然》工作的結(jié)果殊途同歸。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)證明，包含25-羥基膽固醇的滴眼液能夠顯著地消除小鼠白內(nèi)障的部分蛋白質(zhì)聚集體。
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圖一：羊毛甾醇類分子的構(gòu)效關(guān)系研究
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?????? 饒燏課題組工作報(bào)道了羊毛甾醇在逆轉(zhuǎn)白內(nèi)障蛋白聚集方面的構(gòu)效關(guān)系研究。該工作通過(guò)系統(tǒng)地修飾羊毛甾醇的側(cè)鏈、A環(huán)、B環(huán)和C環(huán)，得到了不同類型的羊毛甾醇衍生物。通過(guò)蛋白聚集的細(xì)胞模型篩選發(fā)現(xiàn)，側(cè)鏈25位羥基化會(huì)極大的提高化合物逆轉(zhuǎn)蛋白聚集的活性。進(jìn)一步的修飾發(fā)現(xiàn)2位的氟化會(huì)進(jìn)一步提高化合物的活性。最終得到的化合物35在細(xì)胞模型中的EC50值為18 nM，相比于羊毛甾醇（EC50值為1420 nM），活性顯著提高。新的到的羊毛甾醇化合物可以逆轉(zhuǎn)不同晶狀體蛋白突變導(dǎo)致的蛋白聚集。并且該類化合物在有效濃度下沒(méi)有細(xì)胞毒性，并且一定程度上提高了HLE-B3細(xì)胞的存活率。而其他一些市售藥物，如莎普愛(ài)思滴眼液在該模型中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)活性。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)該類化合物成功地重新溶解體外不同蛋白突變導(dǎo)致的蛋白聚集。目前該團(tuán)隊(duì)研究人員正在進(jìn)行此類新型化合物的后續(xù)開(kāi)發(fā)工作。
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圖二：羊毛甾醇衍生物在細(xì)胞水平和分子水平可以顯著逆轉(zhuǎn)晶狀體蛋白突變導(dǎo)致的蛋白聚集
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?????? 清華大學(xué)饒燏教授和閆永彬教授為本論文共同通訊作者。饒燏課題組畢業(yè)博士生楊興林、閆永彬課題組博士后陳祥軍與饒燏課題組16級(jí)博士生楊子默為本文并列第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金以及國(guó)家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目的資助。
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