最新研究成果 | 胡澤平課題組與美國德克薩斯大學Ralph DeBerardinis課題組合作在《細胞·代謝》報導小細胞肺癌亞型的新型代謝重編程通路
時間：2021-04-09 00:44:05學院：藥學院學校：清華大學
? ? ? ?清華大學藥學院胡澤平課題組與美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心HHMI研究員Ralph J. DeBerardinis課題組合作，在小細胞肺癌代謝研究領(lǐng)域取得重要進展。最新研究成果以 “Inosine monophosphate dehydrogenase dependence in a subset of small cell lung cancers” 為題，于2018年6月28日在線發(fā)表于《Cell Metabolism》。該研究首次報道了ASCL1低表達小細胞肺癌亞型中的新型代謝重編程通路，為該亞類腫瘤的臨床治療提供了新的思路。
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? ? ? ?小細胞肺癌（SCLC）約占肺癌的20%，具有惡性度高和侵襲性強等特點。目前的治療以放療和化療為主，初治緩解率較高，但是極易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥。因此，探究SCLC的新型代謝機制將有助于發(fā)現(xiàn)潛在治療靶點和促進新藥研發(fā)。ASCL1是神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)育過程中非常重要的轉(zhuǎn)錄因子，小細胞肺癌可分為ASCL高表達亞型和ASCL低表達亞型，然而不同亞型的具體代謝特征目前仍不清楚。
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? ? ? ?胡澤平課題組與HHMI研究員Ralph J. DeBerardinis課題組合作，運用代謝組和轉(zhuǎn)錄組等多組學研究手段，首先對小細胞肺癌細胞系，繼而對基因工程小鼠和臨床原發(fā)腫瘤組織等進行分析。研究發(fā)現(xiàn)了ASCL1低表達的小細胞肺癌細胞中嘌呤核苷酸的含量顯著上升，同時伴隨嘌呤合成通路中相關(guān)基因，特別是嘌呤合成途徑中的關(guān)鍵限速酶—次黃嘌呤脫氫酶（IMPDH）的表達顯著上調(diào)。代謝流分析結(jié)果顯示，嘌呤合成途徑的反應(yīng)速率顯著增加。進一步的機制研究表明，ASCL1低表達的小細胞肺癌伴隨了致癌基因MYC高表達，MYC作為轉(zhuǎn)錄因子通過激活I(lǐng)MPDH的轉(zhuǎn)錄從而促進了嘌呤合成速率。研究發(fā)現(xiàn)，在裸鼠移植瘤模型和腫瘤細胞中，抑制IMPDH能夠降低ASCL1低表達的小細胞肺癌細胞和腫瘤組織的生長速度，提示IMPDH是一個潛在新型藥物靶點。
? ? ? ?該項研究工作首次揭示了ASCL1低表達的小細胞肺癌亞型中的新型代謝重編程通路，為小細胞肺癌的臨床治療提供了新靶標和新策略。目前，研究人員正在進一步開展抑制IMPDH在小細胞肺癌化療耐藥性中的功能研究。
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working model
? ? ? ?該論文的第一作者為Fang Huang博士，論文通訊作者為胡澤平研究員和HHMI 研究員 Ralph J. DeBerardinis教授。該項研究得到清華大學自主科研計劃和國家重大新藥創(chuàng)制基金支持。
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