最新研究成果 | 饒燏課題組在《Cell Research》發(fā)表研究論文：利用新型蛋白質(zhì)靶向降解技術(shù)克服Ibrutinib耐藥的B細(xì)胞惡性腫瘤
時間：2021-04-09 00:44:12學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
? ? ? ?2018年6月6日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組與生科院劉萬里課題組合作在細(xì)胞生物學(xué)國際知名期刊《細(xì)胞研究》（Cell Research）在線發(fā)表了最新研究成果《利用靶向PROTAC技術(shù)克服Ibrutinib耐藥B細(xì)胞惡性腫瘤的全新治療方案》（PROTAC-Induced BTK Degradation as a Novel Therapy for Mutated BTK C481S Induced Ibrutinib-Resistant B-Cell Malignancies）。該論文通過構(gòu)建新型BTK蛋白高效降解劑，克服了臨床上B細(xì)胞惡性腫瘤由于BTK蛋白突變引起的對臨床一線藥物Ibrutinib的耐藥性，新策略的靶向選擇性遠(yuǎn)優(yōu)于Ibrutinib，能夠避免Ibrutinib產(chǎn)生的嚴(yán)重副作用。
? ? ? ?非霍奇金淋巴瘤（NHL）是B細(xì)胞惡性腫瘤的一種， 2015年引起全球約23萬人死亡，僅美國每年新增病例6萬余人。自從2007年被發(fā)現(xiàn)并經(jīng)FDA批準(zhǔn)，BTK共價抑制劑Ibrutinib一直是治療多種非霍奇金淋巴瘤的一線用藥，包括套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、華氏巨球蛋白血癥。2016年，Ibrutinib的全球銷售額是12.5億美元。根據(jù)Abbvie公司預(yù)測，這一數(shù)字在2020年將飆升至50億美元。盡管如此，根據(jù)最新的臨床數(shù)據(jù)報道，針對Ibrutinib已經(jīng)出現(xiàn)了嚴(yán)重的耐藥性。由于BTK蛋白481位半胱氨酸突變?yōu)榻z氨酸（C481S），使得Ibrutinib的活性下降近500倍，臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證明這一突變是病人產(chǎn)生對Ibrutinib耐藥的根本原因。另外，臨床數(shù)據(jù)也報道使用Ibrutinib治療會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，如大出血、嚴(yán)重腹瀉等，這制約了Ibrutinib作為臨床一線藥物的更廣泛使用。
? ? ? ?非霍奇金淋巴瘤（NHL）是B細(xì)胞惡性腫瘤的一種， 2015年引起全球約23萬人死亡，僅美國每年新增病例6萬余人。自從2007年被發(fā)現(xiàn)并經(jīng)FDA批準(zhǔn)，BTK共價抑制劑Ibrutinib一直是治療多種非霍奇金淋巴瘤的一線用藥，包括套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、華氏巨球蛋白血癥。2016年，Ibrutinib的全球銷售額是12.5億美元。根據(jù)Abbvie公司預(yù)測，這一數(shù)字在2020年將飆升至50億美元。盡管如此，根據(jù)最新的臨床數(shù)據(jù)報道，針對Ibrutinib已經(jīng)出現(xiàn)了嚴(yán)重的耐藥性。由于BTK蛋白481位半胱氨酸突變?yōu)榻z氨酸（C481S），使得Ibrutinib的活性下降近500倍，臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證明這一突變是病人產(chǎn)生對Ibrutinib耐藥的根本原因。另外，臨床數(shù)據(jù)也報道使用Ibrutinib治療會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，如大出血、嚴(yán)重腹瀉等，這制約了Ibrutinib作為臨床一線藥物的更廣泛使用。
? ? ? ?饒燏課題組通過構(gòu)建全新的小分子靶向蛋白降解劑，招募E3泛素化連接酶靶向降解BTK蛋白。新構(gòu)建的BTK蛋白降解劑可以在多種B細(xì)胞惡性腫瘤（套細(xì)胞淋巴瘤、彌散大B細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤）中以小于10 nM的藥物濃度高效降解BTK蛋白。PROTAC小分子對BTK依賴的野生型人B細(xì)胞淋巴瘤（HBL-1）細(xì)胞的抑制活性與臨床一線用藥Ibrutinib相當(dāng)。更為重要的是，新策略可以靶向降解C481S突變的BTK蛋白，克服B細(xì)胞惡性腫瘤BTK激酶由于C481S突變引起的對臨床一線藥物Ibrutinib的耐藥性。PROTAC小分子的選擇性優(yōu)于Ibrutinib，對于引起Ibrutinib嚴(yán)重副作用的靶點（EGFR、ITK、TEC等）即使在高濃度下也無降解或抑制活性，這意味著該靶向蛋白降解劑將具有更好的安全性。
? ? ? ?該工作為非霍奇金淋巴瘤及耐藥非霍奇金淋巴瘤的治療提供了新的機會。更重要的是，研究結(jié)果表明，PROTAC策略(蛋白質(zhì)降解而不是抑制)可以作為未來耐藥癌癥的一種通用而有力的治療方法。目前該團隊研究人員在進一步進行此類新型化合物的開發(fā)工作。
? ? ? ?清華大學(xué)饒燏教授和劉萬里教授為本論文共同通訊作者。饒燏課題組博士生孫永匯、劉萬里課題組博士生趙興旺、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副研究員丁寧以及饒燏課題組博士后高紅英為本文并列第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金以及國家重大新藥創(chuàng)制項目的資助，同時也得到了北京自然科學(xué)基金的大力支持。
? ? ? ?該工作為非霍奇金淋巴瘤及耐藥非霍奇金淋巴瘤的治療提供了新的機會。更重要的是，研究結(jié)果表明，PROTAC策略(蛋白質(zhì)降解而不是抑制)可以作為未來耐藥癌癥的一種通用而有力的治療方法。目前該團隊研究人員在進一步進行此類新型化合物的開發(fā)工作。
? ? ? ?清華大學(xué)饒燏教授和劉萬里教授為本論文共同通訊作者。饒燏課題組博士生孫永匯、劉萬里課題組博士生趙興旺、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副研究員丁寧以及饒燏課題組博士后高紅英為本文并列第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金以及國家重大新藥創(chuàng)制項目的資助，同時也得到了北京自然科學(xué)基金的大力支持。
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