最新研究成果 | 王戈林課題組在《Cell Research》上報(bào)道一類化療藥物殺死癌細(xì)胞的分子機(jī)制
時(shí)間：2021-04-09 00:46:02學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
? ? ? ?2018年3月1日，清華大學(xué)藥學(xué)院王戈林課題組在《Cell Research》上在線發(fā)表題為《抗有絲分裂化療藥物通過(guò)TL1A激活細(xì)胞死亡受體3誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡》（Anti-mitotic chemotherapeutics promote apoptosis through TL1A-activated death receptor 3 in cancer cells）的研究長(zhǎng)文，報(bào)道了該課題組在抗衰老相關(guān)疾病的藥物作用機(jī)制方面的最新研究成果。
? ? ? ?癌細(xì)胞的標(biāo)志性特征是無(wú)控制的分裂和繁殖，目前臨床上廣泛使用的一類化療藥物，諸如紫杉醇和長(zhǎng)春堿等，都是針對(duì)這一特征通過(guò)抑制有絲分裂的“機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)”來(lái)阻止癌細(xì)胞快速增殖。有絲分裂過(guò)程在所有癌細(xì)胞中都存在，理論上此類藥物是廣譜高效的，然而這些藥物在實(shí)際臨床應(yīng)用中的嚴(yán)重限制在于：1. 對(duì)正常組織有毒副作用。2.療效具有組織特異性，例如對(duì)卵巢癌、乳腺癌、肺癌、血癌等有效，對(duì)腎癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等卻無(wú)效。3.即使是同一類型的癌癥，患者的反應(yīng)率也會(huì)變化和不可預(yù)測(cè)。另外，癌細(xì)胞發(fā)生“有絲分裂災(zāi)難”后引發(fā)細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制以及這一過(guò)程與臨床療效的相關(guān)性仍不清楚。
? ? ? ?王戈林課題組利用一種特異性抑制細(xì)胞有絲分裂的海洋天然產(chǎn)物diazonamide A為主要研究工具，diazonamide A的抗癌活性與紫杉醇和長(zhǎng)春堿相當(dāng)，對(duì)正常細(xì)胞毒副作用卻大為降低，是一類正在開(kāi)發(fā)的新型抗癌藥物。研究發(fā)現(xiàn)這些藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡都需要死亡受體3 (DR3)?！坝薪z分裂災(zāi)難”誘導(dǎo)了DR3配體TL1A依賴于溶酶體分泌。TL1A與DR3的結(jié)合刺激包含F(xiàn)ADD和caspase-8的死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物(DISC)的形成，從而激活表達(dá)DR3的細(xì)胞發(fā)生凋亡。在人源腫瘤異種移植模型和腫瘤細(xì)胞中，腫瘤細(xì)胞的DR3和TL1A的表達(dá)與其對(duì)此類藥物的凋亡反應(yīng)相關(guān)，進(jìn)一步證明這些藥物通過(guò)DR3/TL1A介導(dǎo)的途徑殺死癌細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)為此類臨床上常用抗癌藥物在病人中的反應(yīng)和療效提供有用生物標(biāo)志物。
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? ? ? ?該項(xiàng)研究工作主要由清華大學(xué)藥學(xué)院王戈林課題組完成，王戈林研究員為該論文通訊作者，藥學(xué)院2015級(jí)PTN博士生齊晨和王欣博士為該論文并列第一作者。此工作得到北京生命科學(xué)研究所王曉東博士很大的支持和幫助，百濟(jì)神州沈志榮博士、北京生命科學(xué)研究所陳涉博士、美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Noelle Williams博士和Hong Yu參與了部分研究工作。
? ? ? ?癌細(xì)胞的標(biāo)志性特征是無(wú)控制的分裂和繁殖，目前臨床上廣泛使用的一類化療藥物，諸如紫杉醇和長(zhǎng)春堿等，都是針對(duì)這一特征通過(guò)抑制有絲分裂的“機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)”來(lái)阻止癌細(xì)胞快速增殖。有絲分裂過(guò)程在所有癌細(xì)胞中都存在，理論上此類藥物是廣譜高效的，然而這些藥物在實(shí)際臨床應(yīng)用中的嚴(yán)重限制在于：1. 對(duì)正常組織有毒副作用。2.療效具有組織特異性，例如對(duì)卵巢癌、乳腺癌、肺癌、血癌等有效，對(duì)腎癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等卻無(wú)效。3.即使是同一類型的癌癥，患者的反應(yīng)率也會(huì)變化和不可預(yù)測(cè)。另外，癌細(xì)胞發(fā)生“有絲分裂災(zāi)難”后引發(fā)細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制以及這一過(guò)程與臨床療效的相關(guān)性仍不清楚。
? ? ? ?王戈林課題組利用一種特異性抑制細(xì)胞有絲分裂的海洋天然產(chǎn)物diazonamide A為主要研究工具，diazonamide A的抗癌活性與紫杉醇和長(zhǎng)春堿相當(dāng)，對(duì)正常細(xì)胞毒副作用卻大為降低，是一類正在開(kāi)發(fā)的新型抗癌藥物。研究發(fā)現(xiàn)這些藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡都需要死亡受體3 (DR3)?！坝薪z分裂災(zāi)難”誘導(dǎo)了DR3配體TL1A依賴于溶酶體分泌。TL1A與DR3的結(jié)合刺激包含F(xiàn)ADD和caspase-8的死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物(DISC)的形成，從而激活表達(dá)DR3的細(xì)胞發(fā)生凋亡。在人源腫瘤異種移植模型和腫瘤細(xì)胞中，腫瘤細(xì)胞的DR3和TL1A的表達(dá)與其對(duì)此類藥物的凋亡反應(yīng)相關(guān)，進(jìn)一步證明這些藥物通過(guò)DR3/TL1A介導(dǎo)的途徑殺死癌細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)為此類臨床上常用抗癌藥物在病人中的反應(yīng)和療效提供有用生物標(biāo)志物。
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抗有絲分裂化療藥物誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡通路
?? ? ? ?該項(xiàng)研究工作主要由清華大學(xué)藥學(xué)院王戈林課題組完成，王戈林研究員為該論文通訊作者，藥學(xué)院2015級(jí)PTN博士生齊晨和王欣博士為該論文并列第一作者。此工作得到北京生命科學(xué)研究所王曉東博士很大的支持和幫助，百濟(jì)神州沈志榮博士、北京生命科學(xué)研究所陳涉博士、美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Noelle Williams博士和Hong Yu參與了部分研究工作。
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